JECCR: CircHMGCS1-016重塑免疫环境调节肝内胆管癌

越来越多的证据表明，CircRNAs可能在几种人类癌症的发展过程中起着重要的调节作用，但CircRNAs在肝内胆管细胞癌(ICC)中的功能和机制尚不清楚。RNA-seq用于评估4个ICC和肿瘤周围组织之间差异表达的circRNA。定量RT-PCR和原位杂交用于确定ICC组织中circHMGCS1-016的表达。

通过体内实验进一步证实了CircHMGCS1-016的功能和作用机制。通过回顾性研究分析circHMGCS1-016的临床特征和预后意义。通过修改circRNA在ICC细胞中的表达来评估circHMGCS1 016的功能。此外，通过CircRNA沉淀法、miRNA免疫沉淀法、SILAC法和荧光素酶报告法，探讨了CircHMGCS1-016在ICC细胞中的分子机制。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02095-2

肝内胆管细胞癌(Icc)是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，生存预后差，近三十年来发病率呈上升趋势。肝切除是目前肝细胞癌根治性治疗的主要手段，但切除率和治愈率仍然很低。此外，肝切除术的预后并不令人满意，因为局部复发和远处转移的发生率很高。ICC的高侵袭性使肿瘤易于发生多灶性，淋巴结和血管侵犯，导致切除后总体生存率（OS）较差。局部和系统的治疗可能使ICC患者受益，特别是晚期肿瘤患者。不幸的是，几乎没有关于疗效的确凿证据。基于这些结果，迫切需要在ICC中开发新的、更有效的和个性化的治疗策略。

ICC的特征是炎症和肿瘤免疫抑制微环境，其具有狂热的促纤维化基质，包括大量非免疫和免疫细胞。这些细胞类型可以预测ICC患者的OS和复发。事实上，综合基因组分析发现38%的iccs存在炎症途径的激活和细胞因子的过度产生。此外，中性粒细胞与淋巴细胞比率(Nlr)被认为是ICC的一个预后指标，可作为治疗选择的一个指标，特别是在ICC患者的免疫治疗中。

免疫检查点分子（ICM）作为宿主依赖性免疫应答来实现对抗癌症起始和全面状态的屏障，现在通过利用免疫检查点的快速临床成功证明其是免疫治疗的靶标封锁（ICB）治疗癌症。有趣的是，有限的观察发现，几个重要的ICM，如PD-L1，B7-H4和GAL-9，也在ICC细胞的亚群中高度表达，这表明尽管基于ICB的免疫疗法可能对ICC有效，但到目前为止还没有得到广泛的研究。鉴于ICB治疗许多其他实体肿瘤的显著成功，迫切需要进一步了解ICC的免疫微环境。

环状RNA（circRNA）是一种新型的内源性调节RNA，具有环状共价键合结构。虽然CircRNAs最早是在1979年在真核生物中发现的，但由于基因组测序、rna测序和生物信息学的进步，直到最近几年，人们才初步揭示了CircRNAs的产生和作用机制。到目前为止，已从各种物种中鉴定出数千个具有组织和细胞特异性的环状RNA。CircRNAs被发现主要通过海绵microRNAs(MiRNA)调节蛋白质的产生来实现其功能。值得注意的是，最近的研究发现，CircRNAs在癌症的发生和发展中起着突出的作用，可以作为癌症诊断和治疗的特殊分子标志物。

ICC组织中HMGCS1-016、CD73和GAL-8基因表达的关系

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02095-2

CD73（ecto-5′-nucleotidase）是一种细胞表面糖基化磷脂酰肌醇锚定糖蛋白，是5′-单磷酸腺苷（5′-AMP）产生细胞外腺苷的必需酶。CD73已被确定为与腺苷代谢相关的一种新的免疫检查点，它通过抑制抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤进展。半乳糖结合蛋白家族成员Gal-8也被认为通过诱导活化的T细胞(包括Th17细胞)凋亡和促进免疫抑制树突状细胞的分化来发挥免疫抑制作用。

在此，作者报道了HMGCS1-016在ICC中频繁上调。通过SILAC和CircRNA下拉实验，确定了CircHMGCS1-016通过miR-1236-3p/CD73和GAL-8轴促进了ICC细胞的侵袭并重塑了TME。临床上，作者发现HMGCS1-016表达上调与ICC临床预后差、复发率高有关。通过建立人源化小鼠肿瘤模型，并对12例ICC患者的回顾性资料进行分析，作者发现具有较高CircHMGCS1-016水平的ICC对抗PD1治疗(Opdivo)无效。因此，作者发现了一种强大的免疫抑制剂CircRNA，它为预测ICC的预后和有效治疗提供了一个新的生物标志物。

参考文献

Ya-Ping Xu et al. circHMGCS1–016 reshapes immune environment by sponging miR-1236-3p to regulate CD73 and GAL-8 expression in intrahepatic cholangiocarcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Sep 15;40(1):290. doi: 10.1186/s13046-021-02095-2.