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Nature子刊 | 重大进展!天津医科大学刘志强等团队发现多发性骨髓瘤的潜在新靶标

日期:2021-03-31 17:49:43 来源: iNature 点击:

化学抗药性的发展是多发性骨髓瘤(MM)临床管理失败的主要原因,但是相互作用以赋予这种化学抗药性的遗传和表观遗传畸变仍然未知。
2021年2月15日,天津医科大学刘志强及贝勒医学院Bert W. O’Malley共同通讯在Nature Communications 在线发表题为”Targeting NSD2-mediated SRC-3 liquid–liquid phase separation sensitizes bortezomib treatment in multiple myeloma“的研究论文,该研究发现类固醇受体共激活因子3(SRC-3)的高表达与基于硼替佐米(BTZ)治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者的复发/难治性和不良预后相关。此外,在永生细胞系中,高SRC-3增强了对蛋白酶体抑制剂(PI)诱导的细胞凋亡的抵抗力。
使用新开发的抑制剂SI-2靶向SRC-3或干扰其与NSD2的相互作用,可增强BTZ治疗的敏感性,并在体内外克服耐药性。综上所述,该研究阐明了SRC-3和NSD2以前没有识别的对获得性MM耐药性的编排,并暗示SI-2可能对克服MM患者的耐药性会有效。


多发性骨髓瘤(MM)是成人血液第二大恶性肿瘤,其特征是主要在骨髓中恶性浆细胞的失控扩张,约占全世界血液恶性肿瘤的15%和总癌症发生率的1.3%。随着人口老龄化的增加,全球范围内多发性骨髓瘤(MM)的发病率已上升至每年约86,000例,从而给临床和经济带来了巨大负担。

尽管在新型抗骨髓瘤药物和治疗策略(包括蛋白酶体抑制剂,免疫调节剂,组蛋白去乙酰基酶抑制剂,单克隆抗体,细胞疗法(CAR-T)和干细胞移植)中的发展取得了进展,但几乎所有患者最终会复发,并经常出现多药耐药性。因此,至关重要的是进一步阐明获得性耐药对临床可用药物的潜在机制,以开发更有效的疗法。

遗传异常和表观遗传畸变在多发性骨髓瘤(MM)发病机理中起关键作用。染色体异常(例如拷贝数变异,易位和突变)是引发多发性骨髓瘤(MM)的重要主要事件。此外,异常的表观遗传环境,例如DNA甲基化和组蛋白修饰,进一步促进了多发性骨髓瘤(MM)疾病的进展。众所周知,异常组蛋白甲基化在多发性骨髓瘤(MM)发病机理中也起着重要作用,因为在具有基因突变的患者中发现了高水平的组蛋白甲基转移酶(HMT)和去甲基酶(HDM)。

在10-15%的多发性骨髓瘤(MM)患者中检测到染色体易位t(4; 14)(p16; q32),并导致成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和多发性骨髓瘤SET结构域蛋白(MMSET)的过度表达。MMSET编码的组蛋白甲基转移酶NSD2主要催化组蛋白H3赖氨酸36的二甲基化(H3K36me2),从而介导染色质结构重塑,基因转录激活,DNA修复和细胞存活。

此外,NSD2的过表达已被确定为多发性骨髓瘤(MM)的不良预后标志物,最近的研究表明NSD2通过H4K20me3介导的53BP1募集并增强DNA损伤修复来增强MM的耐药性。结果,H3K36me2的积累触发了转录组的改变,该转录组通过甲基转移酶KMT6A / EZH215的重新分布而有利于细胞存活。此外,NSD2通过调节非组蛋白-癌蛋白(例如p53和Aurora A蛋白)来增强多种细胞癌的抗凋亡作用,从而调节抗凋亡因子(例如MCL1和BCL216,17)。尽管在多发性骨髓瘤(MM)的遗传学上有这些实质性发现,但NSD2介导的耐药性获得机制仍未知。

类固醇受体共激活因子3(SRC-3)属于SRC / p160共激活因子家族,它由三个成员组成:SRC-1 / NCOA1,SRC-2 / TIF2 / GRIP1 / NCOA2和SRC-3 / AIB1 / NCOA3。SRC-3在多种人类癌症中被扩增和过度表达。此外,临床研究和细胞实验表明,SRC-3通过整合核激素受体(或其他转录因子)和多种癌症生长途径来促进癌症的许多方面,例如癌症的发生,进展和化学抗药性。

最近的证据表明,NCOA3基因的扩增与卵巢癌的原发化学抗性高度相关,这表明SRC-3最有可能是化学抗性的驱动力。此外,SRC-3的过表达与他莫昔芬耐药有关。综上所述,这些发现阐明了SRC-3在各种癌症的原发性和获得性耐药中的重要性。然而,尚不清楚SRC-3是否以及如何参与多发性骨髓瘤(MM)的耐药性,特别是在其与表观遗传调控因子(例如NSD2)的整合方面。更好地了解SRC-3如何参与多发性骨髓瘤(MM)耐药的作用和机制以及新型治疗策略的相应发展,可能有助于将来更好地治疗多发性骨髓瘤(MM)。

该研究调查了SRC-3在骨髓瘤细胞中蛋白酶体抑制剂治疗中的作用。此外,该研究探索了SRC-3介导的染色质重塑和转录组学改变的潜在机制,并评估了新开发的SRC-3抑制剂SI-2在克服骨髓瘤细胞在体内和体外对硼替佐米(BTZ)耐药方面的功效。


参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21386-y



(责任编辑:tqh)

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