患者发热、脾大为哪般？

作者 | 郝云静

单位 | 河北省中医院检验中心

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现嗜血现象为主要临床特征。HLH是一种进展迅速的高致死性疾。由于HLH的潜在病因多种多样，首诊科室较多，存在多学科交叉的特点，且缺乏特异性临床表现，因此容易误诊、漏诊。

患者，女，39岁，主因间断发热伴皮疹1月余由风湿病科以发热、脾大于2022年04月25日收治入院。首次实验室检查乳酸脱氢酶(LDH)1168.4↑，铁蛋白（SF）>2000↑，抗链球菌溶血素O测定134.00↑，C反应蛋白82.40↑，中性粒细胞载脂蛋白（HNL）检测254.75↑，血涂片可见异型淋巴细胞。

影像及超声学检查发现1.胸部CT纵隔内数个小淋巴结2.双侧腋窝多发淋巴结，右侧为著3.左颈部淋巴结肿大4.腹膜后多发小淋巴结，脾大。考虑淋巴瘤？EB病毒感染？全身炎症反应？成人still病？患者入院后仍反复发热，各项实验室指标如表1。

表1 患者实验室指标

患者SF及LDH持续异常增高，D-二聚体定量持续明显增高，随病情发展肝功能逐渐异常，患者出现FIB明显降低，考虑噬血细胞综合征可能性大，随后骨髓象检查涂片可见噬血细胞(图1)，根据HLH-2004诊断标准，诊断为噬血细胞综合征。

图1 骨髓涂片噬血细胞 瑞-吉染色

为了明确治疗途径，进一步寻求病因：

1.排除恶性肿瘤相关HLH：颈部淋巴结病理：（左颈部淋巴结）淋巴组织增生性病变，不除外淋巴瘤，进一步免疫组化：（左颈部）淋巴结急性T区增生。暂不支持淋巴瘤诊断。

2.排除风湿免疫性疾病相关HLH：自身抗体系列14项(阴性)，抗核抗体(阴性),系统性血管炎抗体谱4项(阴性)，血清免疫固定电泳和尿液免疫固定电泳(未见异常)，PPD(阴性)。暂无风湿免疫性疾病相关证据，可排除风湿免疫相关疾病。

3.排除感染相关HLH：细菌涂片、抗酸杆菌、真菌涂片、细菌培养、真菌培养均为阴性，布氏杆菌抗体为阴性。外周血涂片可见异型淋巴细胞，既往EB病毒感染，不除外传染性单核细胞增多症，巨细胞病毒抗体IgG >1000.00 AU/mL；EB病毒衣壳抗原IgG抗体34.64 AU/mL，EB病毒核抗原IgG抗体>50 AU/mL。基因二代测序：可见巨细胞病毒、细环病毒；细菌、真菌、结核分枝杆菌复合群核酸检测及寄生虫检测结果均阴性。

最后诊断：病毒感染继发性HLH。                                 

HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，以发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征为首要表现，但是本病例进展较为缓慢，以发热、皮疹、脾大、淋巴结肿大为首要临床表现，直至中期才出现红细胞一系的减少，首次实验室指标以铁蛋白、乳酸脱氢酶及D-二聚体定量异常增高为主要表现，符合HLH-2004诊断标准8项指标中3项标准，

此时积极监测病情变化，不断重复评估，随着病情的逐步明朗，低纤维蛋白原及骨髓象检查涂片可见噬血细胞的指征，满足了8项指标中5项标准，诊断为噬血细胞综合征，随后立即进行了病因诊断，寻找引起HLH的病因，排除各种原因最终诊断为病毒感染继发性HLH。

按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH可分为“原发性”和“继发性”两类^［1-4］。

由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和（或）常染色体隐性遗传。目前报道的HLH相关基因100余种，相对明确的HLH致病基因有17种。根据基因缺陷的特点，将原发性HLH归类如下（1）家族性HLH（2）免疫缺陷综合征相关HLH（3）X连锁淋巴增生性疾病（4）EB病毒驱动型HLH。

由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性HLH和原发性HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景，如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出HLH发病。

目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH：

图2 噬血细胞综合征诊断路径图

本案例患者以皮疹及间断发热为首要临床表现，从确诊全身炎症反应到怀疑淋巴瘤，以及最终确诊为病毒感染引起的继发性HLH，我们对实验室检查指标、骨髓细胞形态、基因二代测序、病理检查、影像及超声学检查等检测结果进行了动态、综合分析，外科、血液科、皮肤科、重症及风湿病科等多科室综合会诊，检验科从检验的角度为临床医生提供了重要的建议，协助临床做出了正确的诊断，并为患者的诊疗全过程提供了重要和完整的实验室证据。检验人员在工作中应主动学习临床医学和检验医学相关领域的专业知识，持续跟进国内和国际行业进展，不断提升自己的知识储备和专业能力，才能更好地辅助临床诊疗工作。

本病例按照时间顺序详细论述了从皮疹及间断发热进展为全身炎症反应，怀疑淋巴瘤或者自身免疫型疾病，一步步排除到确诊为病毒感染继发性HLH整个过程。从符合HLH-2004诊断标准8项指标中3项标准，一步步抽丝剥茧，积极动态观察实验室指标最终确诊为病毒感染继发性HLH。该病案充分体现了实验室检查在临床诊疗中的重要地位，从检验的角度为临床医生提供了重要的建议，协助临床做出了正确的诊断，并为患者的诊疗全过程提供了重要和完整的实验室证据。只有检验与临床相互沟通、紧密合作，运用各种实验手段才能达到对疾病精准诊断和精准治疗的作用。

点评专家：张楠，副主任检验师，河北省中医院检验中心临检组组长

参考文献

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