骨髓涂片找突破，罕见病例得诊断-------- 骨髓细胞形态学检查诊断上皮样血管内皮细胞瘤1

罗丽卿，王涛|滨州医学院附属医院检验科

刘增艳|滨州医学院附属医院血液科

上皮样血管内皮瘤(EHE)是一种罕见的恶性血管肿瘤，其恶性程度介于完全良性的血管瘤和高度恶性的血管肉瘤之间，起源于血管内皮细胞或前内皮细胞，以上皮样或组织细胞样外观的血管内皮细胞增殖为特征。EHE在所有血管肿瘤中发病率小于1%，可发生于身体多个部位，最常发生于肝脏，其次是肝和肺同时受累、肺单独受累、骨单独受累。

目前在国内未见报道通过骨髓细胞形态学检查诊断上皮样血管内皮瘤的病例。该患者通过骨髓细胞形态学检查发现内皮样细胞，细胞室及时与临床沟通，指引临床调整诊疗方向，最终诊断为上皮样血管内皮瘤。

患者，男，63岁，因“腰痛2月余”于2020年5月27日来我院就诊。现病史：患者2个月前无明显诱因出现腰痛，活动后加重，无发热，未诉明显胸闷、憋气，无咳嗽、咳痰，在家自服镇痛药物等对症止痛治疗，效果欠佳，腰痛进行性加重。

2天前就诊于惠民县人民医院，完善腰椎CT检查提示腰椎退行性变，L3/4、L4/5间盘突出，L2/3水平左侧腰大肌占位性病变。为求系统诊治来我院。

门诊完善血常规示：WBC 7.9×10⁹/L，Hb 74g/L，PLT 10×10⁹/L；腰椎MRI示：L2、L3椎体压缩性骨折，伴L3椎体水平椎管狭窄；腰椎、部分椎体及附件多发异常信号影；腰椎退行性变；L2/3/4/5椎间盘轻度突出；腰背部皮下渗出改变。门诊以“贫血、血小板减少原因待诊；腰椎压缩性骨折”收入血液内科。

既往史：有高血压病史3年，血压控制欠佳。有手术史，2年前因大隐静脉曲张行手术治疗。体格检查：T：36.7℃，P：78次/分，R：15次/分，Bp：155/92mmHg。贫血貌，心肺腹未见明显异常，双下肢凹陷性水肿。

入院诊断：1.贫血、血小板减少原因待诊：急性白血病？多发性骨髓瘤？骨髓增生异常综合征？2.腰椎压缩性骨折；3.高血压病。

入院后主要相关检查：

骨髓细胞形态学检查：骨髓涂片经瑞士-吉姆萨染液染色后，发现骨髓中除外正常的细胞成分，如粒系、红系、淋巴细胞和巨核细胞，片中可见内皮样细胞，成团或散在分布，细胞体积较大，呈长梭形，胞质丰富，灰蓝色或灰紫色，多分布于胞核两端，胞核椭圆形，染色质呈网状，部分细胞可见核仁。

骨髓活检组织形态学检查：骨髓活检标本经HE染色后，发现送检骨髓组织内细胞部分呈梭形，部分呈上皮样，可见管腔样结构形成；少许偏成熟阶段粒红系细胞散在分布；巨核细胞可见，分叶核为主；网状纤维染色(MF：1-2级)；免疫组化：CK-，vimentin+，CD20-，PAX-5-，CD3-，CD5-，MPO少数细胞+，CD34+，CD117-，CD68-，CD31+，PSA-，PAX-2-，PAX-8-，CD10灶+，CD38少数细胞+，CD138少数细胞+。

骨髓细胞形态学检查和骨髓活检均不支持入院诊断。同时骨髓细胞形态学和骨髓组织形态学均提示可见异常细胞，临床遂即调整诊疗方向，考虑患者可能为疑难罕见病例，建议患者进一步去中国医学科学院血液病医院检查。

中国医学科学院血液病医院骨髓活检检查：标本经HE及PAS染色后，发现骨髓内可见大量血管增生，管腔相互吻合，部分区域管壁增厚。病理诊断：上皮样血管内皮瘤侵犯骨髓。

HE染色

vimentin+

CD34+

CD31+

CD38+

CD10+

最终明确诊断：上皮样血管内皮瘤侵犯骨髓。

检验角度：

临床医师结合患者的临床症状和体征，以及该患者入院前后的各种检查，综合考虑初步诊断为：1.贫血、血小板减少原因待诊：急性白血病？多发性骨髓瘤？骨髓增生异常综合征？2.腰椎压缩性骨折；3.高血压病。但是骨髓细胞形态学检查没有发现临床初步诊断的相关形态学改变。

由于患者病情很重，于是采取全片观察的方式，希望能找到有用的证据，终于发现一团异常细胞，这些细胞体积较大，呈长梭形，胞质丰富，灰蓝色或灰紫色，多分布于胞核两端，胞核椭圆形，染色质呈网状，部分细胞可见核仁。仔细甄别后，推断这些细胞可能为内皮细胞。骨髓活检和免疫组化支持异常细胞为内皮细胞来源，后续流式细胞学检查和免疫固定电泳检查结果同样不支持入院诊断。

骨髓细胞室与临床充分沟通后，临床医师调整诊疗方向，考虑到该患者可能是疑难罕见病例，遂建议患者于中国医学科学院血液病医院进一步就诊，最终明确诊断为：上皮样血管内皮瘤侵犯骨髓。

该患者通过骨髓细胞形态学检查发现异常细胞，骨髓细胞形态学检查操作相对简便，能更及时快速地向临床提供诊断线索，为临床工作提供诊断思路和指明诊疗方向。

临床角度：

该患者因“腰痛2月”来我院就诊。门诊检查：血常规示：贫血，血小板减少；腰椎MRI示：多发椎体病变，其中L2、L3椎体压缩性骨折。结合患者的临床症状和体征以及辅助检查结果，综合考虑可能为以下血液系统疾病：急性白血病？多发性骨髓瘤？骨髓增生异常综合征？

但是骨髓细胞形态学检查和骨髓活检均不支持以上诊断。骨髓细胞形态学可见内皮样细胞，成团或散在分布。骨髓活检观察到上皮样细胞以及管腔样结构，免疫组化和流式细胞学检查和免疫固定电泳检查结果同样排除了急性白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的诊断。

临床通过与骨髓细胞室沟通和讨论，重新调整诊疗思路，重新规划诊疗方向，最终对这一罕见病例做出明确诊断。通过对罕见病例的学习，我们的专业知识得以丰富，我们的业务水平得以提高。

上皮样血管内皮瘤(EHE)为临床和组织学上介于血管肉瘤和血管瘤之间的肿瘤，是一种罕见的低、中分化的恶性肿瘤，起源于血管内皮细胞或前内皮细胞，以上皮样或组织细胞样外观的血管内皮细胞增殖为特征^[1-3]。在所有血管瘤中发病率小于1%，可发生于身体多个部位，最常发生于肝脏( 21%) ，其次是肝和肺同时受累( 18%) ，肺单独受累( 12%) ，骨单独受累(14%)^[4]。

EHE是一个非常异质性肿瘤，可发生于全身多个组织器官，当多个组织受累时，很难确定它是多源性肿瘤，还是起源于一个器官而转移至其他组织^[5]。EHE预后不一致，多骨受累预后差，组织学差异不能判断预后，病死率可达20%^[6]。

上皮样血管瘤与上皮样血管内皮瘤、上皮样血管肉瘤是上皮样血管肿瘤的连续谱系，存在一些交界性病变，免疫组织化学检查有助于鉴别诊断。常用的免疫标志有CD31、CD34、Fli-1、CK、vimentin+、EMA等。Fli-1蛋白和CD31是特异性的血管肿瘤标志物^[5]。

部分EHE患者上皮标志物细胞角蛋白(CK)和(或)波形蛋白(vimentin)可呈阳性表达，上皮膜抗原(EMA)大多呈阴性表达^[7]。上皮样血管瘤免疫组化CD31、CD34、F8阳性表达，上皮标志物CK和vimentin大部分呈阴性表达^[8]。上皮样血管肉瘤免疫组化CD31、CD34、CK、vimentin、EMA大多数呈阳性表达^[9]。

有关EHE的的发病机制，目前研究认为与血管生成刺激因子、遗传学异常和细菌感染有关。单核细胞趋化蛋白-1通过刺激内皮细胞的增殖而促进肿瘤的发生与发展^[10]。大部分EHE患者可检测到t(1;3)(p36;q25)易位，以及由此产生的CAMTA1-WWTR1融合基因^[11-12]。

另外一部分EHE患者可检测到t(11;X)(q13; p11)易位，以及由此产生的YAP1-TFE3融合基因。这两种遗传学异常促进EHE的发生与发展，而且在其他上皮样血管肿瘤，如上皮样血管瘤、上皮样血管肉瘤中均未检测到。YAP1-TFE3融合基因的病例具有明显的血管形成及大量的嗜酸性细胞质形成的独特形态学表现及TFE3阳性的免疫表型特征^[13-14]。

也有学者认为EHE的发病可能与慢性巴尔通体氏杆菌感染有关。巴尔通体氏杆菌侵入人体后，会诱导红细胞和内皮细胞长期感染，包括至少三种巴尔通体氏杆菌（B henselae, B Quintana, B bacilliformis）诱导血管内皮生长因子，从而引起血管内皮细胞增殖^[15]。

面对这个病例，细胞室没有轻易放过，而是耐心寻找突破点，最终取得新收获。骨髓细胞形态学检查具有主观性，需要静下心来，耐心细致地观察，才可能有意外收获。细胞室把发现的异常的内皮样细胞及时反馈给临床，临床医师调整诊疗思路和诊疗方向，建议患者就诊于上级医院，最终对这一罕见病例做出明确诊断。

加强检验与临床的沟通，至关重要。骨髓细胞室需要明确临床医师开具检查项目的主要目的，发挥主观能动性，给出更确切的诊断意见，同时骨髓细胞形态学检查结果为临床进一步诊疗提供重要依据。

点评专家：彭新国

该案例为本院的真实临床案例，是一例疑难罕见病例。上皮样血管内皮瘤是一种罕见的恶性血管肿瘤，其恶性程度介于完全良性的血管瘤和高度恶性的血管肉瘤之间。目前在国内未见报道通过骨髓细胞形态学检查诊断上皮样血管内皮瘤的病例。

骨髓细胞室检验医师尽职尽责，对该患者的骨髓细胞涂片耐心细致地观察，寻找异常细胞，在发现内皮样细胞后，及时与临床医师沟通，指导临床调整诊疗方向，最终对这一罕见病例做出明确诊断。

本案例体现了检验与临床沟通的重要性，同时也体现了骨髓细胞形态学检查能为临床疑难罕见病例的诊疗提供重要依据。本案例值得分享。

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