一例急性髓系白血病（AML）合并肺部感染的诊疗和思考

秦辉/郑州颐和医院医学检验科

王真真/郑州颐和医院血液内科

朱卫华/郑州颐和医院呼吸内科

景贤/郑州颐和医院药学部

急性髓系白血病（AML）是是一种最常见的白血病，主要特征为骨髓和外周血中原始和幼稚的髓系细胞异常增生，主要临床症状包括发热、出血、贫血，目前主要以化疗、放疗、干细胞移植等疗法为主。

AML化疗后可导致感染、高尿酸血症等并发症，尤其易合并肺部感染，本文将分享急性髓系白血病（AML）合并肺部感染的诊疗过程。

病史简介

女性，78岁，2020-02-08入住郑州颐和医院血液内科。

主诉：确诊急性髓系白血病2月余，咳嗽1月余。

现病史：

患者2月前无诱因出现发热、出血，无咳嗽咳痰等。于当地医院入院检查：WBC 0.90×10⁹/L，N 0.42×10⁹/L，L 0.47×10⁹/L，考虑血液病可能。于2019年11月30日、12月7日先后两次行骨髓穿刺活检：骨髓增生活跃，原始粒细胞分别为23.2%，30.4%，确诊急性髓系白血病（AML）。

2019年12月10日行GAA方案化疗，化疗后骨髓抑制期出现发热、咳嗽、咳痰等症状；2020年1月3日查G试验：86.5pg/mL，GM试验：0.601，结合肺部CT，考虑肺部真菌感染，不排除合并细菌感染可能，予以伏立康唑、左氧氟沙星及替加环素抗感染，体温逐渐恢复正常，咳嗽、咳痰明显减轻。

2020年1月10日行骨髓穿刺活检示骨髓增生活跃，原幼细胞占比20.8%；流式细胞形学检查示异常髓系幼稚细胞占比14.38%；1月11日出院，口服伏立康唑0.2gq12h，咳嗽、咳痰逐渐缓解。

2020年1月19日患者自行停药，咳嗽咳痰较前加重，痰中带血丝，考虑肺部感染复发。现为进一步诊治收住我院血液内科。

*病程中，患者精神、胃纳尚可，睡眠较差，大小便无殊，体重无明显变化。

既往史及个人史：10年前因“胆囊结石”行“胆囊切除术”，2019年12月外院化疗期间输注“血小板、红细胞”（具体数量不详），否认高血压、糖尿病、肝炎、结核病史。

入院检查（2020-02-08入院）

【体格检查】

双肺呼吸音稍粗，未闻及明确干湿性啰音。轻度贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大淋巴结，全身皮肤及黏膜未见出血点及黄染。胸骨后无压痛，肝脾肋下未触及。

【实验室检查】

血常规：WBC 2.78×10⁹/L，N 82%，Hb 96g/L，PLT 160×10⁹/L。

尿常规：阴性。粪常规及隐血：阴性。

炎症标志物：hsCRP 11.55mg/L，PCT<0.05ng/mL。

G试验：93pg/mL，GM试验：阴性。

呼吸道九项病原体抗体测定：阴性。

EB病毒DNA定量检测：4.22×103IU/mL，巨细胞病毒DNA定量检测：阴性。

骨髓细胞分析：原幼细胞占7%，流式细胞学检查：AML细胞占7.4%。

肝功能：ALT/AST 12.0/13.8U/L，Alb 33.8g/L，GGT 55U/L。

肾功能：正常。

【辅助检查】

心电图：窦性心律，偶发房性早搏。

胸部CT：肺实质内散在斑片状及结节状高密度影，主动脉壁及冠脉走形区条索状影。

进一步检查、诊治过程和治疗反应

2020年2月8日伏立康唑0.2gq12h治疗，同时动态监测患者血常规、肝肾功能等指标；

2020年2月23日肺部CT示双肺散在条索状影,右肺上叶前段见磨玻璃影，边缘模糊，病灶较前（2月8日）略有吸收；EB-DNA：阴性，排除EB病毒感染可能；

2020年2月29日给予阿扎胞苷+CAG联合化疗，辅以水化、护肝、抗感染等对症支持治疗；

2020年3月2日查CRP 43.68mg/L，PCT 0.21ng/mL，考虑合并细菌感染可能，予以头孢哌酮/舒巴坦钠3.0q8h+伏立康唑0.2gq12h联合治疗；

2020年3月10日出现粒细胞缺乏，予以水化、碱化、护肝、抗感染等对症支持治疗；

2020年3月21日肺部CT示肺实质内多发斑片状高密度影，边界清晰，左肺上叶尖后段见部分肺组织实变，边缘见磨玻璃影且较模糊，肺部感染较前（2月23日）明显进展；请呼吸科和药学部会诊，考虑侵袭性曲霉菌感染，予以头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0q8h+伏立康唑0.2gq12h+卡泊芬净抗感染；

2020年3月22日白细胞和血红蛋白逐渐升高，恢复正常，血小板变化不明显；

2020年3月23日患者体温反复，最高达39℃；3月25日查CRP和PCT逐渐升高，考虑抗细菌治疗不明显，请药学部会诊，停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，予以美罗培南1gqd +伏立康唑0.2gq12h+卡泊芬净抗感染，患者咳粉红色痰；

2020年3月26日患者体温反复，最高达38.4℃，考虑多重耐药菌可能，予以替加环素0.1gqd+美罗培南1gqd +伏立康唑0.2gq12h+卡泊芬净抗感染；至3月30日，患者PCT持续升高，CRP变化不大；

2020年3月27日肺部CT示肺实质内多发斑片状高密度影，边界清晰，左肺上叶尖后段见部分肺组织实变，边缘见磨玻璃影且较模糊，较前（3月21日）明显进展，抗感染方案反复调整但疗效不佳；请呼吸科会诊，考虑非典型病原体感染可能，停用美罗培南和卡泊芬净，予以替加环素0.05gq12h+莫西沙星0.4gqd+伏立康唑0.2gq12h联合治疗，同时继续完善病原学检查；

2020年3月28日痰液细菌培养、真菌培养、涂片找细菌/真菌均阴性，转氨酶升高，考虑药物浓度过高致肝功能异常；2020年3月30日查伏立康唑血药浓度：3.56μg/mL，正常范围，继续抗感染治疗；

2020年4月1日肺部CT示肺实质内多发斑片状高密度影，左肺显著，左肺上叶尖后段见部分肺组织实变，边缘见磨玻璃影且较模糊，较前（3月27日）炎性范围增大，肺部感染持续加重；停用莫西沙星，予以替加环素0.1gqd+美罗培南1gq8h+伏立康唑0.2gq12h抗感染；

2020月4月2日行纤维支气管镜检查，左上叶固有支尖段灌洗液送细菌/真菌培养、涂片、GM试验、结核genexpert试验及病原菌宏基因组测序（mNGS）等，左下叶后基底段灌洗液送细菌/真菌培养培养、涂片等，左下叶后基底段刷检送病理及革兰氏染色检查；

2020年4月5日灌洗液培养和涂片均为阴性，病理检查示双肺炎性改变，六胺银、PAS染色均阴性；2020年4月6日灌洗液mNGS结果回报：嗜肺军团菌，8条序列（见附件）,因患者反复调整抗感染方案且疗效不佳，考虑军团菌肺炎可能性大。停用美罗培南，予以替加环素0.1gqd+莫西沙星0.4gqd+伏立康唑0.2gq12h抗感染；

*患者住院期间外周血白细胞、CRP、PCT水平变化见图2.1、2.2、2.3。

2020年4月7日肺部CT示病灶较前（4月1日）略有吸收，但且病情无明显好转，家属要求转院治疗。

2020年5月后续随访，患者继续原方案“替加环素0.1gqd+莫西沙星0.4gqd+伏立康唑0.2gq12h”抗感染，病情持续好转，1月后出院，故军团菌肺炎诊断成立。

最终诊断：1、军团菌肺炎2、急性淋巴细胞白血病3、胆囊切除术后

1、病原体明确后，为何肺部感染仍持续进展？

患者老年女性，有急性髓系白血病史，化疗后骨髓抑制期起病，主要表现为发热、咳嗽、咳痰、痰血；血白细胞和中性粒细胞偏低，CRP轻度升高，PCT正常；多次胸部CT示肺部感染，抗感染方案反复调整但疗效不佳。

呼吸科、药学部、检验科等多学科会诊后，考虑非典型病原体感染可能，予以替加环素和莫西沙星覆盖。后灌洗液mNGS结果“嗜肺军团菌”证实了诊断。该患者本身为免疫缺陷者，抗感染疗程应延长至3周^[3]，但其后续停用莫西沙星，替加环素疗程仅为12天，故肺内病灶虽稍有吸收，但临床表现无明显改善。 

2. 如何辅助临床初始诊断军团菌肺炎？

该患者初始诊断：AML伴肺部感染，一般以真菌感染、细菌感染、病毒感染多见。初始入院查G试验：阳性，EB-DNA检测：阳性，肺部CT示肺部感染；院外口服伏立康唑停药后，肺部感染加重。综合目前资料，考虑真菌感染或病毒感染可能性大。

本例患者后续EB-DNA检测“阴性”排除EB病毒感染可能；呼吸道病原体9项检测虽为阴性，但考虑抗体的产生有一定时间窗，可能会出现假阴性，故不能排除非典型病原体感染。经呼吸科和检验科等会诊，广覆盖抗感染疗效始终不明显，考虑合并诺卡氏菌、放线菌、军团菌等非典型病原体感染可能，建议送检灌洗液mNGS，最终明确病原。

嗜肺军团菌属于军团菌科-军团菌属，广泛存在于自然界，尤其是水体和土壤中。军团菌致人类感染最常见的为嗜肺军团菌，目前已报道的相关感染包括肺部（最常见）、腹腔内、器官移植后等。

军团菌肺炎最常见的危险因素包括：糖尿病、血液系统恶性肿瘤和实体器官或造血干细胞移植。军团菌肺炎通常进展迅速，胸部影像学表现复杂多样，常存在多发斑片状高密度影，局灶性实变、胸腔积液、多发结节等表现^[1]，需与侵袭性肺曲霉病等其他疾病作鉴别诊断。实验室检查通常白细胞不高，CRP和PCT轻度升高。

军团菌肺炎的诊断相对困难，目前其诊断金标准是培养，但该菌对营养要求较高，且阳性分离率较低。血清学抗原、抗体检查是一种常用的实验室检查方法，但存在一定的假阴性。核酸扩增法(NAAT)在检测军团菌方面技术较成熟，是诊断军团菌的可靠工具^[2]，但基层实验室大多未开展。

军团菌肺炎传统治疗首选红霉素，重症者加用利福平，目前推荐新大环内醋类（如阿奇霉素）、喹诺酮类及四环素类抗生素^[3]。对于军团菌肺炎的治疗，免疫力正常患者治疗周期一般为10~14天，免疫缺陷者和晚期病例应延长至3周，必要时辅以休息和营养支持治疗，一般无需手术治疗^[3]。

该患者病程中肺部感染反复，临床表现未得到明显改善，后期肺部感染持续加重，病原菌不明，最终通过宏基因二代测序（mNGS）技术锁定嗜肺军团菌，为后续治疗提供强有力的支撑。因此，当常规检测手段无法明确病原体，而患者抗感染疗效始终不理想时，临床医生应认识并能考虑到军团菌等非典型病原体可能，及时进行侵入性检查以便尽早做出诊断。

传统病原学检测手段对非典型病原体的检测往往较局限。而病原体宏基因二代测序（mNGS）在非典型病原体的诊断中显示出良好的敏感性及特异性，为危重症及非典型病原体感染患者提供了极具潜力的病原学检测方法。

该患者在抗感染治疗过程中曾使用过替加环素和莫西沙星，二者均可覆盖军团菌，但疗程较短，抗感染疗效不明显可能与用药疗程不足和患者基础免疫较差等有关。因此，感染性疾病的治疗，病原学诊断是前提，抗生素的合理选用和对症支持治疗对疾病的转归将起到积极的推动作用。

参考文献

[1]马坚,胡必杰,军团菌研究进展[M].CNKI.2011.

[2]王建安,王辰主编.内科学第3版[M].人民卫生出版社,2015.

[3]张文武.急诊内科学第4版[M].人民卫生出版社,2017.