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全血细胞减少,不是再障,却是为何?

日期:2021-04-29 11:00:41 来源:中华检验医学网 点击:



王珏 | 无锡市人民医院

郑潇寒 | 南京脑科医院




01
前 言


说到全血细胞减少的疾病,大家首先想到的往往是再生障碍性贫血。再生障碍性贫血(Aplasticanemia,AA)是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周两系或三系(全血)血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病,属于骨髓造血衰竭(Bonemarrow failure, BMF)综合征的一种。


其年发病率在我国为0.74/10万人口,可发生于各年龄组,男、女发病率无明显差异。国内的一些研究显示,AA确实是青壮年全血细胞减少最常见的病因之一。


不过,你有没有想过:外周血全血细胞减少和骨髓有核细胞增生减低的疾病,一定是AA吗?


02
案例经过


病史简介:女性,12岁,口唇,面色苍白1周,进行性加重,易感乏力。患儿近2月有阵发性腿疼,位于双膝关节,家长未予特殊处理,近一月有腹痛,可自行缓解,食纳如常,近期无鼻衄,无自发性出血,双下肢可见针尖样常出血点,近一周时有头痛,尿量可,尿色清亮,无腰酸腰痛。


查体:体温36.8°C,脉搏95次/分,呼吸25次/分,神志清,精神软,面色苍白,重度贫血貌,双下肢皮肤黏膜可见出血点和瘀点瘀斑。肝脏肋下4.5cm,脾脏肋下3.5cm。


实验室检查


血常规:WBC 2.25×109/L↓,HB 30g/L↓,RBC 0.87×1012/L↓,PLT 4×109/L↓,淋巴细胞比例82.2%,中性粒细胞12.0%,单核细胞5.8%。网织红细胞2.17%↑。


贫血三项:铁蛋白348.70ng/ml↑(11-306.8)


Coombs实验:阴性


凝血功能检查:凝血酶原时间15.9↑(9-14.5s),凝血酶时间28.7↑(15.8-24.9s)


尿常规:正常


CD59:76.0↓(95-100)


肝肾功能检查:总胆红素23.3↑(5.1-17.1umol/L),直接胆红素9.4↑(0-6umol/L),总蛋白58.8↓(60-80g/L),肌酸激酶MB同工酶31.1↑(0-25U/L)


骨髓细胞学检查:

▲可见3个淋巴细胞,2个中幼红细胞(尚有浆间桥相连)


▲可见大红细胞和1个正在脱核的晚幼红细胞


▲非造血细胞岛


▲可见1个淋巴细胞和1个浆细胞


▲非造血细胞岛,可见肥大细胞


▲可见5个淋巴细胞,1个中幼红细胞


有核细胞增生低下,分类成熟淋巴细胞比例增高,浆细胞,肥大细胞,非造血细胞岛易见,巨核细胞及血小板少见。典型的再障骨髓象,再加上患儿外周血三系减低,此时我们能简单地报告再障吗?


发报告之前,又查看了一下临床表现,发现几处不符AA的地方。患儿脾大,网织红细胞轻度增高,而AA一般无脾肿大,网织红多为减低,仔细浏览骨髓片,发现有大红细胞,患儿Coombs实验阴性排除了自身免疫性溶血,CD59减低,难道是PNH?电话联系临床,建议PNH筛查。


骨髓报告如下:


骨髓病理:送检组织多为骨组织,造血组织少见,请结合临床


PNH检测:检测到PNH克隆




先天性骨髓衰竭基因突变组套:未检测到致病基因突变




造血和淋巴系统肿瘤基因突变组套:

检测到PIGA基因p.Ser155Phe突变,PNH的发病机制正是PIGA基因的突变


最终诊断为:阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)


03
文献复习


PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿症,是一种获得性造血干细胞克隆性疾病。人群发病率约为1/200000,属于罕见病的范畴,发病高峰年龄为30-40岁。


临床上以溶血性贫血、骨髓造血功能衰竭、血栓形成为特征表现。患者常有乏力,头晕,苍白,心悸等表现。发病机制为造血干细胞X染色体上的PIG-A基因发生突变,导致GPI锚连蛋白GPI-AP受累,细胞膜上起抑制补体激活功能的膜蛋白丢失,如CD55,CD59缺失,使得异常的血细胞更容易受到补体攻击,引起补体介导的慢性血管内溶血。


PNH与AA,MDS密切相关。约11.1%-28.8%的AA患者可演变为PNH,1/3的PNH患者可有AA临床表现。单纯PNH多呈慢性过程,极少数可呈急性起病,其预后与补体敏感的红细胞量,骨髓再生障碍程度及有无并发症相关。中数生存期约10年,也有患者病程长达20年,国内主要死因是出血和感染,国外是血栓形成。


PNH的临床表现取决于PIG-A突变克隆的大小,常表现为贫血,血红蛋白尿,出血及血栓形成。贫血常为中度至重度,典型的血红蛋白尿呈酱油色或浓茶色,一般持续2-3天,可自行消退。


重者1-2周,甚至更长时间,也可偶然发作或数月发作一次。血栓形成见于5%的PNH,据文献报道是国外主要死因。还可见黄疸及肝脾肿大,平滑肌功能障碍。另外,因长期血管内溶血,患者皮肤会有含铁血黄素沉积,表现为皮肤呈暗褐色。


【实验室检查】


1. 溶血实验:

Ham实验、糖水实验、蛇毒因子溶血实验,尿潜血等。


2. 流式细胞术

主要检测CD59和CD55,前者可能比后者更敏感。CD16、CD24或其他粒细胞表面的GPI锚连蛋白也可用于检测。


3. 嗜水气单胞菌毒素变异体(FLAER)检测

近年来研究表明,CD55、CD59联合嗜水气单胞菌毒素变异体(FLAER)检测在PNH诊断及鉴别诊断中有重要价值,FLAER具有更高的敏感性,更有利于较小PNH克隆的检出。


【诊断】

取自《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识》

PNH诊断条件:

(1)临床表现符合PNH。

临床表现分级:

①贫血分级:

极重度:HGB≤30 g/L;

重度:HGB31~60g/L;

中度:HGB61~90g/L;

轻度:HGB>90 g/L。

②血红蛋白尿分级:

频发:≤2个月发作1次;

偶发:>2个月发作1次;

不发:观察2年无发作(观察不足2年未发为暂不发)。


(2)实验室检查:

1)Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中凡符合下述任何一种情况,即可诊断:

①两项以上阳性;

②1项阳性,但须具备下列条件:

a.两次以上阳性,或1次阳性,但操作正规、有阴性对照、结果可靠,即时重复仍阳性者。

b.有溶血的其他直接或间接证据,或有肯定的血红蛋白尿出现。

c.能除外其他溶血,特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。


2)流式细胞术检测发现,外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞>10%(5%一10%为可疑)。


临床表现符合,实验室检查具备1)项或2)项者皆可诊断,1)、2)两项可以相互佐证。


【鉴别诊断】

取自《罕见病诊疗指南(2019年版)》

需与PNH进行鉴别诊断的疾病有再生障碍性贫血、缺铁性贫血、骨髓增生异常综合征等。


1.再生障碍性贫血

PNH和AA均有很多病例出现全血细胞减少。两者的主要鉴别点是AA的骨髓增生减低,而PNH的骨髓增生活跃(特别是红系)。更多内容见PNH-AA综合征部分。


2.缺铁性贫血

PNH因长期反复血红蛋白尿而失铁,可伴有缺铁现象,但与缺铁性贫血不同的是,补铁后不能使贫血得到彻底地纠正。


3.营养性巨幼细胞贫血

因溶血促使骨髓代偿性过度增生,叶酸相对不足,造成巨幼细胞贫血,但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。


4.骨髓增生异常综合征(MDS)

个别PNH患者骨髓象可看到血细胞发育异常,甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞。但PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性。极个别患者可完全变为MDS。另一方面,一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞,但很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现,MDS如出现PNH克隆可能提示预后良好。


PNH-AA综合征:约有30%的PNH可与AA相互转化,绝大部分为AA过程中或痊愈后经过一段时间转化为PNH,能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH能否取得生长或生存优势。约5%PNH可转化为AA,另有部分患者可同时具有PNH和AA的特点。


PNH-AA综合征可分为以下四种情况

(1)AA-PNH:

指原有肯定的AA(或未能诊断的PNH早期表现),转化为确定的PNH,AA的表现已不明显。


(2)PNH-AA:

指原有肯定的PNH(而非下述的第4类),转为明确的AA,PNH的表现已不明显。


(3)PNH伴有AA特征:

指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主,但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、有核细胞减少、网织红细胞不增高等AA表现者。


(4)AA伴有PNH特征:

指临床及实验室检查所见均说明病情仍以AA为主,但具有PNH的实验室诊断结果阳性者。


治疗上由于PNH病程多变,可根据不同病程采取不同治疗手段。糖皮质激素、补体抑制剂治疗及输血是常用治疗手段。造血干细胞移植是目前唯一可以治愈该病的方法,但对于有严重并发症及伴随疾病的PNH患者,移植会带来更高的风险,应慎重评估后决定。非清髓性预处理方案可改善生存期。



04
心得体会


全血细胞减少的疾病远不止再生障碍性贫血(AA)一种。本例中的PNH、骨髓增生异常综合征(Myelodysplasticsyndrome,MDS)、急性早幼粒细胞白血病(APL或AML-M3)、毛细胞白血病(HCL)、多发性骨髓瘤(MM)、原发性骨髓纤维化(PMF)、严重营养性贫血(如巨幼细胞性贫血)、恶性肿瘤骨髓浸润等,也可出现全血细胞减少。


对于检验工作者,尤其是细胞形态学工作者来说,决不能只知道AA;掌握可出现全血细胞减少疾病的临床表现、实验室检查、诊断及鉴别诊断十分重要,否则就有可能误诊,延误患者的治疗。这对形态学工作者提出了很高的要求,只有不断学习和积累,才能避免发出书到用时方恨少的感叹!




【参考文献】

[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)[J].中华血液学杂志,2017,38(1):1-5.

[2]国家卫生健康委办公厅.儿童再生障碍性贫血诊疗规范(2019年版)[J].全科医学临床与教育,2019,17(11):965-969

[3]祁森,杨昆鹏,付玥玥,等.345例全血细胞减少骨髓检查与[4]方悦之,倪军,王红,等.270例全血细胞减少患者骨髓形态学及外周血检查结果分析[J].中国实验诊断学,2017,21(5):795-799.

[5]张坤龙,王宁玲.131例儿童全血细胞减少病因分析[J].安徽医学,2020,41(1):53-55.

[6]夏薇,陈梅婷.临床血液学检验技术[M].北京:人民卫生出版社,2015

[7]鲁家才,黄莹,莫扬,周小芬,姚欣.CD55、CD59联合嗜水气单胞菌毒素变异体检测对PNH的诊断价值[J]检验医学,2020,35(6):566-569

[8]中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,2013,34(3):276-279.

[9]国家卫生健康委.罕见病诊疗指南(2019年版),



END




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