Science：揭示肠道微生物组中的肠球菌增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应机制

2021年8月30日讯/生物谷BIOON/---尽管一些科学家认为癌症患者对免疫疗法的反应与患者癌细胞突变和微卫星不稳定性有关，但是越来越多的研究表明肠道微生物组也可以影响接受PD-L1免疫疗法的癌症患者的治疗结果。

Ayelet Sivan等人发现免疫检查点抑制剂对于患有癌症且肠道微生物缺失的小鼠的治疗效果并不明显（Science, 2015, doi:10.1126/science.aad1329）。Marie Vétizou等人发现肠道微生物种群的差异影响了接受PD-L1免疫疗法的黑色瘤小鼠模型中的肿瘤生长，并且发现肠道微生物组中的双歧杆菌是导致这种差异出现的一种关键的细菌类型（Science, 2015, doi:10.1126/science.aac4255）。Takeshi Tanoue等人鉴定并筛选出一种合理确定的源自人类微生物组的细菌菌株混合物可诱导产生干扰素γ（IFNγ）的CD8+ T细胞在肠道和肿瘤中积累，并协同性地加强对免疫检查点抑制剂和免疫挑战作出的反应（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0878-z）。

这些研究结果意味着癌症免疫疗法的抗肿瘤疗效可能与肠道微生物组中某些细菌物种的存在相关。然而，影响宿主对免疫疗法反应的许多分子机制仍然难以捉摸。

在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学和斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员发现在肠道微生物组中肠球菌属的成员能够改善小鼠肿瘤模型对免疫检查点抑制剂的反应。相关研究结果发表在2021年8月27日的Science期刊上，论文标题为“Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy”。

这些作者发现活跃的肠球菌表达和分泌NlpC/p60肽聚糖水解酶SagA的同源物，该酶可以分解细菌细胞壁的成分。这一过程导致了胞壁肽（muramyl peptide）片段的释放，而这些片段又作为刺激性分子，促进先天免疫感应蛋白NOD2的信号传递，从而改善免疫治疗反应。SagA在非保护性粪肠球菌中的表达足以促进免疫治疗反应。

与疾病相关的肠道微生物群因年龄而异，图片来自eLife Science Digests。

值得注意的是，这些作者通过采用基因工程手段发现经过基因改造后表达SagA的益生菌也增强了抗PD-L1疗法的抗肿瘤疗效，此外体外合成的胞壁肽也实现同样的效果。

综上所述，这些数据表明，具有专门的肽聚糖重塑活性的肠道微生物物种和基于胞壁肽的治疗方法可以增强癌症免疫治疗，并可能作为下一代佐剂加以利用。

参考资料：

Matthew E. Griffin et al. Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc9113.

Eduard Ansaldo et al. How microbiota improve immunotherapy. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl3656.