1个遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症的案例分享

作者 | 翁妙珊 林芬

单位 | 南方医科大学附属潮州中心医院检验科

患者男，51岁，因“发现全身浅表淋巴结肿大1月，腹痛2周”入住我院普外一科，入院后查体：T：36.6℃，BP：122/80mmHg，患者神志清楚，皮肤结膜无苍白，巩膜无黄染。颈后、双侧腋下、双侧锁骨上、双侧腹股沟区各可扪及数个约绿豆大小肿大淋巴结，无粘连，活动度尚可，无压痛。

颈软，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。腹部触诊：剑突下轻压痛，无反跳痛，无肌紧张。肝脏肋下未触及。外院胃镜示：1.慢性食管炎；2.慢性胃炎。患者入院时的主要实验室检查如下：

凝血常规：APTT单独延长达254.6秒，已启动危急值报告，建议进一步检测APTT纠正试验。患者凝血常规结果见图1。（检测仪器为美国ACLTOP700全自动血凝仪）

图1 凝血常规结果

血常规：白细胞2.87×10⁹/L，血红蛋白149g/L，血小板计数237×109/L。

生化：ALT 26U/L、AST 24U/L、TBIL 7.06umol/L、DBIL 2.94umol/L、TP 74.8g/L、ALB 39.9g/L  GGT 132U/L、BUN 5.20mmol/L、CRE 87umol/L、UA 185umol/L、K 3.67mmol/L、Na 139.2mmol/L、CL 100.5mmol/L、TCO22.8mmol/L、GLU 11.93mmol/L、FRU 538.2umol/L、HbAlc 11.9%。

尿液分析：葡萄糖3+、酮体2+、潜血–、蛋白质+/–、白细胞酯酶+/–；尿沉渣分析：白细胞40个/ul、红细胞3个/ul、管型9.74个/ul。

大便常规：潜血-血红蛋白法弱阳性。

进一步完善相关实验室检查：

①APTT纠正试验：即刻和2小时温浴均可纠正，提示内源性凝血因子缺乏，患者不存在因子抗体及抑制物。

②内源性凝血因子活性检测：FⅫ活性只有1.2%，余凝血因子均正常。（见图2）

图2 内源性凝血因子活性结果

③家系调查：笔者在主管医生的协助下到病房跟患者沟通，邀请患者及家属接受家系调查。调查结果如下：

④基因检测：我们对患者的血样进行了基因检测，发现患者FⅫ基因13号外显子存在c.1561G>A杂合突变，导致p.Glu502Lys错义突变，同时在14号外显子还存在c.1681G>A 杂合突变，导致p.Gly542Ser错义突变，见图3。该患者FⅫ基因突变测序结果见下图：

图3 患者FⅫ基因突变测序结果

本案例患者及家属自述既往并无异常出血史和血栓史，患者父母已故，并非近亲结婚。家系表型的检测结果发现，除患者外，患者妹妹的APTT明显延长达165.1秒，FⅫ活性只有2.4%；患者的哥哥、大儿子和女儿的FⅫ活性也均有不同程度的减低。

基因检测的结果发现，患者的FⅫ基因存在p.Glu502Lys和p.Gly542Ser复合杂合错义突变，这是一个遗传性FⅫ缺陷症的家系。巧合的是，该患者的基因型跟笔者报道过的另外1例近亲婚配的遗传性FⅫ缺陷症的基因型完全一样^[1]。经了解，两个患者来自本市不同的城镇，并没有血缘关系。

体内的生理性止血实际上并不需要FⅫ参与，因此FⅫ缺乏在临床上无出血倾向^[2]。凝血因子Ⅻ作为凝血级联反应瀑布第一个启动因子，如果严重缺乏，将导致体外凝血试验APTT显著延长。虽然本案例患者APTT极度延长，但并无手术禁忌。

患者入院后予制酸、解痉、监测血糖等对症治疗，并在局麻下行右侧腹股沟淋巴结取活检术。术后病理显示：（右腹股沟淋巴结）非霍奇金淋巴瘤，T细胞来源。免疫组化：CD3(+)、CD5(+)、CD20及CD79a(滤泡+)、bcl-2(+)、Ki67(约30%+)。患者要求出院，自行前往上级医院继续治疗，后续不详。出院诊断：1.非霍奇金淋巴瘤；2.慢性胃炎；3.2型糖尿病；4.遗传性FⅫ缺陷症。

凝血因子Ⅻ是丝氨酸蛋白酶原中的一种，在血管内皮细胞受损时，通过接触活化，参与凝血、纤溶过程以及缓激肽和血管紧张素的产生^[3]。在纤溶系统中，FⅫ与组织性纤溶酶原激活剂和尿激酶型纤溶酶原激活剂具有同源性的丝氨酸结构，可以直接或间接激活纤溶酶原，生成纤溶酶，以此激活纤溶系统^[4]。FⅫ对于生理状态下的凝血过程并未发挥作用，只是选择性地作用于病理状态下的血栓形成。

尽管口服抗凝药物的应用越来越多，但血栓性疾病的治疗仍然具有挑战性，对更有效和更安全的抗凝策略的研究仍在继续。研究发现，FⅫ基因剔除无论对动脉或静脉血栓形成均有抑制作用。

靶向FⅫ(a)已被确定为有效和安全的治疗血栓的策略且不增加出血风险，可干预小鼠、大鼠、兔子和狒狒的血栓形成，以及小鼠水肿的形成和低血压，可能对患者产生影响。FⅫ在血栓形成之外的广泛影响提供了一种较好的治疗策略，但需要深入分析以排除潜在的限制^[5]。

遗传性FⅫ缺陷症(OMIM：234000)是由位于染色体5q33-qter的FⅫ基因突变所致的一种较罕见的常染色体隐性遗传病，部分家系可表现为显性遗传^[6]。该病在人群中的发病率尚不明确，常因术前凝血筛查APTT显著延长而被发现，一些临床医生对遗传性FⅫ缺陷症可能缺乏足够的认识，从而对手术风险产生疑虑。希望能够通过更多的遗传性FⅫ缺陷症的案例报道，提高临床及检验人对此病的认识，从而使临床受益，使患者受益。

参考文献

[1]  翁妙珊，林芬，章金灿，等.两种错义突变p.Glu502Lys和p.Gly542Ser所致遗传性Ⅻ缺陷症家系的分析.分子诊断与治疗杂志，2019，11(2):86-90.

[2]  王学锋，吴竞生，胡豫，等.临床出血与血栓性疾病[M].第1版.北京:人民卫生出版社,2018:32-33.

[3]  Maas C, Renne T. Coagulation factor Ⅻin thrombosis and inflammation[J]. Blood, 2018, 131(17): 1903-1909.

[4]  谢海啸，王莹宇，周武，等.凝血因子FⅫ缺陷症导致再发体外受精和胚胎移植失败原因2例分析[J].温州医科大学学报,2014, 44(4): 286-289.

[5]  杨国丽，李慧慧，王淼.凝血因子Ⅻ功能与药物研究进展[J].中国分子心脏病学杂志，2019，19(6):3176-3180.

[6]  杨丽红，郝秀萍，王莹宇，等.杂合突变导致遗传性FⅫ缺陷症一家系[J].中华医学遗传学杂志，2015,32(3):343-347.

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