一例阿兹夫定药物不良反应案例的分析

作者 | 陈宇

单位 | 重庆高新区西永卫生服务中心检验科

阿兹夫定是我国自主研发的口服小分子抗病毒药物。2022年7月25日，国家药监局根据《中华人民共和国药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请，用于治疗普通型COVID-19成年患者^[1]，标志着阿兹夫定成为我国首个自主研发并拥有全球专利的口服小分子新冠肺炎治疗药物。

阿兹夫定作为一种口服广谱RNA病毒抑制剂，其与血浆蛋白结合程度很低，起效快，主要经肾脏排泄，且药物间相互作用少，具有良好的治疗安全窗。但仍需开展更多高质量的阿兹夫定治疗新冠肺炎临床研究，进一步论证其疗效和安全性。^[2]

2023年1月5日，笔者审核生化报告时，发现有一位住院患者的肝功能项目ALT、AST、GGT异常增高，且超过正常参考范围好几倍。但是查看该住院患者十天前入院时的肝功能检查，却基本正常。短短十天时间与历史结果明显不符，这引起了笔者的高度重视。

于是笔者立即查看了当天的室内质控，ALT、AST、GGT均在控，试剂充足，仪器无任何报警信息，项目反应曲线无异常，水机电导率也在正常范围。患者标本无脂血，无溶血发生，状态正常。于是笔者停止了对这份报告的审核发放，选择对标本重新进行检测。第二次的复查结果与第一次检测并无太大区别，结果显示重复性良好。仪器、质控、标本状态均无异常，是什么原因造成患者在短暂时间内的肝功能差异巨大？

患者入院时的肝功能检查：

患者入院第十一天的肝功能检查：

带着这个疑问，笔者联系到患者的主治医生。询问了患者的临床表现及诊断。

笔者：“请问一下xxx患者，最近肝功能有没有什么异常症状，还是服用了一些药物，我们在做肝功能检测时，发现患者肝功能中一些项目结果异常。”

主治医生：“这位患者主要因肺部感染入院，新冠病毒感染基本明确，因入院后反复高热，复查CRP升高，患者病情重，继续抗生素药物治疗外，加用阿兹夫定抗新冠病毒治疗。今天是阿兹夫定用药5天后，因其有可能对肝肾功能损伤，故今日复查。”

随后笔者详细述说了患者目前肝功能异常项目的具体数值，主治医生说：“患者服用阿兹夫定后病情有了明显缓解，但是肝功能抽血检测结果异常，看来患者有药物性肝损伤，考虑为阿兹夫定所致，要停药，并给予患者保肝治疗。”

听完主治医生的述说，谜团终于揭开了。患者肝功能异常升高原来是服用阿兹夫定引起的药物反应。

阿兹夫定的作用机制：阿兹夫定作为一种广谱RNA病毒抑制剂，在细胞内代谢成具有活性的三磷酸盐代谢物(阿兹夫定三磷酸盐)，特异性作用于新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)，在新冠病毒RNA合成过程中嵌入其中，从而有效抑制新冠病毒复制,达到治疗COVID-19的效果^[3]。

阿兹夫定服用后显示出明显的胸腺(淋巴)归巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺(淋巴)和外周血单个核细胞，使得其在清除外周血中病毒的同时，能够激活免疫系统，并通过在胸腺(淋巴)缓慢释放活性代谢物不断清除病毒，保护了免疫系统，达到“标本兼治”的效果。

另外，动物体内实验证实阿兹夫定对肺部具有较好的保护作用。阿兹夫定独特的抗病毒机制，使其靶细胞内半衰期超过120小时，可作为长效口服抗病毒药物应用于临床^[4-5]。但是本品关键性Ⅱ期临床研究中，服用阿兹夫定后出现可能兼有肝异常的不良反应,推荐剂量(30mg)水平有10例(23.8%)患者发生丙氨酸氨基转移酶升高、5例(11.9%)患者发生γ-谷氨酰转移酶升高、5例(11.9%)患者发生天门冬氨酸氨基转移酶升高。肝功能异常不良反应主要为1-2级，仅1例3级肝功能异常不良反应，未发生4级肝功能异常不良反应。^[6]

所以使用阿兹夫定的时一定要注意：

①阿兹夫定没有预防新冠病毒感染的效果。没有症状的话，不建议用药进行预防；

②不建议在妊娠期和哺乳期使用阿兹夫定。有生育能力的患者，阿兹夫定治疗期间及末次给药后4天内应采取有效的避孕措施；

③既往胰腺炎患者、病毒性肝炎的患者、肝肾功能不全(尤其是中重度肝、肾功能损伤患者)应慎用阿兹夫定治疗；

④儿童患者、老年患者应慎用阿兹夫定治疗(尚未进行阿兹夫定对儿童、老年患者用药的研究)，如确有需要，建议经医院专科医生评估后按医嘱使用。^[6]

患者保肝治疗五天后，临床医生又下医嘱复查肝功能。笔者特意关注了一下患者停止服用阿兹夫定，保肝治疗后肝功能的变化情况。

备注:第一天: 入院检查。

第十一天:为阿兹夫定抗病毒治疗5天后复查肝功能。

第十五天:停用阿兹夫定抗病毒治疗转为保肝药物治疗后再复查肝功能。

笔者查看了患者病历记录，患者症状明显缓解，保肝治疗5天后抽血复查肝功下降明显，已于第十六天顺利出院。

作为一名合格的检验者，报告审核时应加强责任心，强化质量意识。审核报告时遇到异常情况不仅仅应考虑当天的室内质控情况、仪器运行情况、标本状态、环境因素、患者历史检验结果等因素，还应深入临床，积极和临床医生沟通，为疾病诊断与治疗提供优质的检验服务。结合临床，努力去分析结果，积累案例，积累临床经验。

参考文献

[1]国家药品监督管理局.国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请.(2022-07-25)/[2022-08-08].https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220725165620176.html.

[2]«阿兹夫定治疗新型冠状病毒肺炎河南药学专家共识»

[3]Yu B,Chang J. Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-1910

[4]Zhang JL,Li YH,Wang LL,et al. Azvudine is a thymus-hominganti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients [J]. Signal TransductTarget Ther,2021,6:414.

[5]Sun L,Peng YM,Yu WQ,et al. Mechanistic insight into antiretroviral potency of2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC)with a long-lasting effect on HIV-1prevention [J]. J  Med Chem,2020,63(15):8554-8566

[6]药物说明书：阿兹夫定（河南真实生物科技有限公司）

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