非病毒性肝炎之自身免疫性肝炎

作者 | 李叶

单位 | 内蒙古自治区国际蒙医医院

自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis AIH)是由自身免疫反应介导的慢性肝脏炎症性疾病，如治疗不及时，可导致肝衰竭进而影响患者的寿命^{[1, 2]}。相反，及时且长期甚至终身接受低剂量的免疫抑制治疗的患者通常不会因此影响寿命。

有研究显示，能得到及时恰当治疗的患者20年生存率超过80%^[3]。因此该病的及时准确诊断以及治疗对于患者来说有着非常重要的意义。AIH的发病原因尚不清楚，可能为遗传易感性和外界环境刺激共同作用的结果。AIH的血清学特征为患者体内自身抗体的阳性以及不同程度的转氨酶升高，大于60%的患者可有丙种球蛋白的异常升高^[4]，组织学特征是以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎。

患者中年女性，亚急性病程，主因“恶心 、乏力2月余”入院。患者2月前出现恶心，伴右上腹胀痛，出现皮肤巩膜黄染伴皮肤瘙痒，后患者症状进行性加重。

入院查体：患者全身皮肤、巩膜黄染，血压正常，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心脏各瓣膜区未闻及明显杂音。腹平软，未见腹部静脉曲张及蜘蛛痣，肝区叩击痛阳性，脾肋下可触及。双下肢不肿。

既往体健，否认高血压、糖尿病、肾病病史，否认食物、药物过敏史，否认抽烟、酗酒史。入院查血常规、生化、凝血、感筛、自身抗体等化验。

血常规结果未见明显异常，肝功结果显示该患者谷丙转氨酶（ALT）313(参考区间7-40)、谷草转氨酶（AST）426(参考区间13-35)、碱性磷酸酶（ALP）158（参考区间50-135）、谷氨酰转肽酶（GGT）171(参考范围7-45)、总胆红素（TBIL）188.6(参考范围1.7-20)、直接胆红素（DBIL）109.9(参考范围0-6)、总胆汁酸（TBA）279.45(参考范围0-10)均升高，

前白蛋白（PA）<30（参考范围200-400）、白蛋白（ALB）32.1（参考范围40-45）、白球比（A/G）0.95(参考范围1.2-2.4)、胆碱酯酶（PCHE）3613(参考范围4300-13200)均减低，说明该患者肝细胞损伤，代谢及合成能力均有破坏。

同时该患者的凝血结果显示PT13.3（参考范围10.1-12.6）和TT18.9（参考范围12.5-16.5）均有轻度的延长，也符合其肝功能受损的表现。免疫球蛋白检测结果显示IgG21.1（参考范围7.23-16.85）升高和IgM3.83（参考范围0.63-2.77）升高。

感染筛查结果显示乙肝，梅毒，HIV，戊肝均为阴性，丙肝抗体为4.32（参考范围<1.0），进一步检测丙肝RNA，结果为阴性，排除了丙型肝炎的可能。铜蓝蛋白（CER）415(参考范围为210-530)在正常范围。而该患者的自身免疫性肝炎检测结果显示抗核抗体(ANA)1：>1000，抗平滑肌抗体（SMA）1:>1000。该患者的检测结果见下图

图1 患者血常规检查结果，未见明显异常

图2 患者生化检验结果

图3 患者凝血结果，可见PT APTT 轻度延长

图4 患者免疫球蛋白结果，可见IgG及IgM升高

图5 患者感染筛查结果，可排除乙型病毒性肝炎

图6 患者HCV-RNA结果，可排除丙型病毒性肝炎

图7 患者戊型肝炎检查结果阴性，可排除戊型病毒性肝炎

图8 患者铜蓝蛋白结果，用于排除肝豆状核变性（Wilson病）

图9 患者抗核抗体及自身免疫性肝炎检查结果，可见ANA 1:>1000, SMA 1:>1000

镜下荧光图片展示

图10 HEP-2组织片上可见F肌动蛋白（f-actin）型荧光

图11 肝组织片可见围绕肝细胞的胆小管荧光

图12 鼠肾组织片中可见血管肌层的荧光

图13 鼠胃组织片可见肌膜、粘膜肌层和肌膜腺体间收缩纤维的明显细胞浆荧

该患者的肝脏病理检查结果，支持AIH的诊断（图14）。

图14 患者肝脏病理结果报告

患者肝功结果各项指标明显异常，显示其肝功能严重受损，病因方面需要排除以下疾病，

第一，感染性肝损伤：患者中年女性，需考虑病毒感染所致肝功能异常，检测结果HCV抗体低滴度阳性，但HCV-RNA阴性，同时感筛结果排除乙肝和戊肝，可以排除病毒性肝损伤。

第二，酒精性肝炎：询问生活史，患者并无酗酒史，故可排除酒精性肝炎。

第三，药物性肝损伤，服用药物可导致肝功能异常，但患者近期无相应药物服用史，不支持相应诊断。

第四，代谢性疾病，铜过载、豆状核变形可引起肝功能异常，但患者无相应家族史，并铜蓝蛋白检测未发现异常，可以排除该诊断。

排除以上疾病，患者中年女性，为自身免疫学肝病的好发人群，转氨酶升高，血清丙种球蛋白升高同时ANA和SMA强阳性，HEP2细胞荧光为典型的抗F-acting抗体，猴肝片上可见胆小管阳性。病理结果显示肝细胞肿胀变性，多个点灶状坏死，可见融合坏死，几乎所有汇管区扩大，大量淋巴细胞及一些浆细胞浸润、聚集。该患者AIH诊断明确。

该患者凝血结果显示PT和TT轻度延长，但都小于3S，对于肝功正常的人来说并无太大的临床意义。介于该患者已有肝功能的严重受损表现，应定期对凝血功能进行监测。

自身免疫性肝病( autoimmune liver disease,AILD)是一组以自身免疫损伤为特征的慢性进行性肝脏炎症性疾病^[5]，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,
AIH）、原发性胆汁淤积性胆管炎（primary biliary cholangitis,PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholan-gitis,PSC）、重叠综合征、IgG4相关性肝胆疾病。自身抗体的检出对于AILD的诊断具有重要的意义，如抗核抗体(ANA)和抗平滑肌抗体（SMA）对于AIH的诊断有重要意义，抗线粒体（AMA）, SP100以及GP210的检出对于PBC的诊断有重要的意义。

1950年Jan Waldenstrom首次报道了一位年轻女性慢性肝炎^[6]。随后，研究者发现该疾病患者体内存在抗核抗体和红斑狼疮细胞，并与其他自身免疫性疾病相关，便称之为“类狼疮肝炎”^[7]。

而现代意义上的自身免疫性肝炎(AIH)一词是Mackay及其同事在1965年的一次国际会议上提出的，自此，自身免疫的概念得到了承认^[8]。

如今我们熟知的是自身免疫性肝炎主要侵害女性患者，男女比例大约为1：5，其发病原因还不是非常清楚，可能是遗传易感性和环境因素共同导致的结果，而发病机制则为自身免疫功能的紊乱导致机体对自身肝脏组织免疫耐受的破坏从而引起肝脏的系列损伤。

根据患者血清内自身抗体的不同，自身免疫性肝炎又分为AIH-1型（ANA和SMA）和AIH-2型(LKM-1)^{[9, 10]}。AIH-1型主要见于中老年女性，而AIH-2型多发生于儿童。

早在1993年，国际自身免疫性肝炎工作组(international AIH group, IAIHG)就制定了AIH诊断的描述性标准。1999年11月又对该诊断标准的积分系统进行了修订,主要根据临床表现、生化和免疫学检查、组织学检查以及对治疗的应答等的权重进行积分（图15）[11]。2008年，国际自身免疫性肝炎组织及其在全世界范围内的11个肝脏研究中心发布了一个综合简化的更加适用于临床工作的评分系统（图16）

图15

图16

抗平滑肌抗体（SMA）为自身免疫性肝炎1型（AIH-1）的血清学标志抗体。在自身免疫性肝炎患者中该抗体的检出率相当高（至少90%）。高滴度的抗平滑肌抗体（大于1:1000，为抗F-acting）对诊断自身免疫性肝炎的特异性几乎达到100%，当抗体为IgG为主时，见于自身免疫性肝炎^[12]。

自身免疫学肝炎（AIH）虽然为一种少见病，然而其发病率近年来有逐步升高的趋势，由于其发病隐匿，一般在肝脏严重受损或爆发性肝衰竭才得以确诊。大于50%的严重AIH患者约在5年内死亡，自行缓解的比例很低。然而及时且长期甚至终身接受低剂量的免疫抑制治疗的患者通常不会因此影响寿命。在该病的诊断过程中，检验科及时准确的报告显的尤为重要，检验与临床融合让更多的患者受益。

参考文献

[1]. van Gerven, N.M., et al., Auto immune hepatitis. World J Gastroenterol, 2016. 22(19): p. 4651-61.

[2]. Strassburg, C.P. and M.P. Manns, Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis, 2009. 29(3): p. 273-85.

[3]. Roberts, S.K., T.M. Therneau and A.J. Czaja, Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology, 1996. 110(3): p. 848-57.

[4]. Alvarez, F., et al., International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis  of autoimmune hepatitis. J Hepatol, 1999. 31(5): p. 929-38.

[5]. 连敏与马雄,自身免疫性肝病的免疫调节治疗.中华肝脏病杂志, 2021. 29(7): 第622-624页.

[6]. WALDENSTROM, J., [Liver, blood proteins and nutritive protein]. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr, 1953. 9: p. 113-9.

[7]. COWLING, D.C., I.R. MACKAY and L.I. TAFT, Lupoid hepatitis. Lancet, 1956. 271(6957): p. 1323-6.

[8]. Mackay, I.R., S. Weiden and J. Hasker, Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci, 1965. 124(2): p. 767-80.

[9]. Manns, M.P., et al., Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology, 2010. 51(6): p. 2193-213.

[10]. Czaja, A.J., Current and future treatments of autoimmune hepatitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2009. 3(3): p. 269-91.

[11]. 中华医学会肝病学分会,自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021).临床肝胆病杂志, 2022. 38(1): 第42-49页.

[12]. 马东来等,自身抗体及其免疫荧光模式. 2000: 北京科学技术出版社.

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