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《科学》子刊:找到预测免疫治疗疗效的血液生物标志物了

日期:2021-10-31 20:21:40 来源: 生物谷 点击:

免疫检查点抑制剂(ICB)是肿瘤治疗的重大突破,抗体药物通过阻断PD-1、PD-L1及CTLA-4等免疫检查点蛋白,激活患者自身免疫系统,起到抗肿瘤作用,但并非所有患者均能从中获益。目前仍缺乏疗效相关的生物标志物指导临床应用。
近日,《科学转化医学》杂志上刊登了美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)Margaret K. Callahan团队的研究成果。
他们对黑色素瘤患者外周血细胞进行分析,发现外周血CD8+T细胞表面LAG-3高表达的患者,对免疫治疗反应较差。
因此,研究人员认为外周血中LAG-3蛋白可能是预测ICB疗效的重要生物标志物。
依据肿瘤分子特征对患者进行筛选、指导用药的方法,已经在分子靶向治疗中获得成功,然而,当治疗“靶点”为免疫系统时,筛选患者变得十分困难。
部分研究显示肿瘤内PD-L1表达量、肿瘤突变负荷(TMB)与ICB疗效相关,然而这些结论仅适用于部分瘤种,且由于需要检测肿瘤标本,PD-L1和TMB的临床应用也受限制。
如能从血液中找到预测ICB疗效的生物标志物,对临床决策将大有裨益。
为了找到预测免疫治疗效果的血液生物标志物,Callahan团队计划先对188位黑色素瘤患者的外周血样本进行回顾性多参数分析;筛选出可能的生物标志物后,再以尿路上皮癌(UC)患者(94名)作为验证组,验证这一生物标志物的有效性。
总的来看,被纳入本研究的188名患者均接受了不同类型的ICB治疗,其中76例(40%)接受了抗PD-1单抗治疗,13例(7%)接受抗CTLA-4单抗治疗,99例(53%)则接受了抗PD-1及抗CTLA-4单抗联合治疗。他们的中位随访时间为4.3年。
Callahan团队首先对2011-2017年在MSKCC参与临床试验的136例患者外周血标本,进行多参数流式细胞学分析。
他们发现,如果以OS为终点,在既往研究得出的影响肿瘤预后的78个流式细胞学参数[5]的基础上,可以将患者的外周血分为三个“免疫类型”,这三种免疫类型主要的区别之一是LAG-3+CD8+含量不同(图2A)。
第一种为LAG+型,特点为LAG-3蛋白高表达于多种T细胞表面,尤其是CD8+T细胞。该类型占17%(23/136),其CD8+T细胞还具有ki67-的特点。
第二种为LAG-型,特点为LAG-3+T细胞缺乏,且T细胞表面也少见其它标志性蛋白。该类型约占65.4%(89/136)。
第三种因T细胞表面不仅高表达LAG-3,且同时高表达Ki67及TIM-3,细胞增生活跃,故命名为“PRO”型,取proliferative(增生)之意。
不过,上面的分类是在78个参数的基础上做出的,能不能更简便地对样本进行分类呢?科学家采用多分类逻辑回归,找出了四个关键分子:LAG-3,Ki67,Tim-3,ICOS,定了三种免疫类型相对应的4种分子标志物组合模型,不同免疫类型中表达此4种分子的CD8+T细胞含量不同,差别见图2B,可见LAG-3+CD8+T细胞在3组中差别最大。
随后,Callahan团队又把后来纳入的52例患者的外周血进行了免疫分型。至此,188例患者中,16.5%为LAG+型,68.1%为LAG-型,剩余15.4%为PRO型。
那么免疫类型与预后有什么关系呢?
将上述免疫类型结合疗效(CR或PR)、PFS或OS分析,Callahan团队发现,LAG-组黑色素瘤患者预后最好,中位OS可达75.8个月,而LAG+组仅为22.2个月(HR=1.99),PRO组为68.1个月(HR=1.38)。LAG+组和LAG-组患者OS有显着差异(p=0.008)。此外,LAG+组ORR为39%,而LAG-组和PRO组分别为53%和52%,不过在统计学上无显着差异(p=0.352)。
这种差别有没有可能是患者使用不同的ICB造成的呢?
Callahan团队又根据ICB类型对患者进行分层分析,结果显示,采用抗PD-1单抗治疗的患者中,LAG-组中位OS为75.8月,LAG+组为12.3个月(HR=2.8),PRO组为20.9个月(HR=1.6)(图2D)。ORR方面,LAG-组患者为49%,LAG+组为20%,PRO组为38%,三组之间差别无统计学意义。
而对于接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者,免疫类型和OS之间未见到明显关联,然而,该组患者中位随访时间仅有1.76年(PD-1单抗治疗组为5.57年),因而结论仍待商榷。仅接受伊匹木单抗的患者的数量过少(13例),不足以进行分析。
可见,虽然目前数据有限(仅PD-1单抗治疗组随访时间足够分析),提示即使采用同一ICB治疗,LAG-型患者预后也优于LAG+型。LAG+免疫类型对预后的影响不仅独立于ICB类型,也不受其他因素影响。
Callahan团队对患者的一般情况、肿瘤类型、组织学、肝转移情况、ICB治疗情况以及乳酸脱氢酶(LDH)进行分析,结果表明在以上因素中,仅LDH与免疫类型有关。进一步多因素分析显示,调整LDH、肝转移、肿瘤分期后,LAG+免疫分型仍具有显着意义(p=0.03),是影响预后的独立危险因素,而PRO则无明显统计学意义(图2F)。
那么免疫类型在其它肿瘤治疗中对预后是否有类似的意义呢?
Callahan团队利用UC患者作为验证组,对纳入研究的94例接受ICB治疗的UC患者的血样进行分析,根据前述4个分子进行免疫分型(图3A),其中9.6%(9/94)为LAG+型,74.5%(70/94)为LAG-型,16%(15/94)为PRO型。
将这些患者的免疫分型与疗效(PR或CR)、PFS或OS相关联之后,在UC患者中出现了与黑色素瘤患者中相似的结果,即LAG-型预后最好。而ORR方面三者无明显统计学差异。


(责任编辑:labwebx)

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