一例川崎病患儿贫血的原因分析

作者 | 刘栋，耿丹，陈斌

单位 | 铜川市人民医院检验科 

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种免疫相关的全身血管炎性疾病，目前病因不明，多数学者认为可能与多种病原体入侵和基因易感有关。川崎病常伴有出多种严重的并发症，如：贫血、肝功能异常、心肌酶异常、低钠血症、冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等，有报道称川崎病患儿中贫血的发生率可高达72.3%^[1]。但川崎病发生贫血的机理目前并不十分明确，本文试图通过案例，结合文献学习，对川崎病与贫血之间的关系进行分析讨论。

患儿女，1岁9个月，体重11kg。患儿入院前4天5小时出现发热，体温最高达39.9℃，有寒战，无抽搐发作。入院前1天8小时患儿出现皮疹，伴痒感。有咳嗽，喉中有痰，无气喘，有声音嘶哑，无呼吸困难及喉喘鸣。有流涕，伴打喷嚏，剧烈咳嗽后有呕吐，共3次，无腹胀，食纳欠佳，大便昨日至今晨4次，呈蛋花汤样，小便量可。

体格检查：体温38.1℃，脉搏122次/分，呼吸40次/分，身高85cm，体重10kg。神志清楚，精神欠佳，颜面、躯干皮肤苍黄，颜面、躯干及臀部可见散在红色斑片状皮疹，部分融合成片，压之褪色，无出血点，颜面略浮肿。双侧颈部可触及数个约0.8×1.0大小淋巴结，质中，活动度可，无触痛。球结膜稍充血，口周无发绀，口唇粘膜潮红，可见杨梅舌，咽充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，无分泌物，颈软，呼吸稍促，三凹征阴性。双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣、未闻及固定湿罗音。腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。

该患儿入院前一天在我市另一家三级医院检测血常规，血红蛋白133.00 g/L、红细胞计数4.82×10¹²/L。10月12日门诊以“川崎病？”收住院。住院期间3次静注人免疫球蛋白2g/kg，输注过程中患者均无寒战、皮疹、恶心等不良反应。出院诊断：1.难治性型川崎病；2.贫血（中度）。

历次实验室检测结果如下：

“--”是由于红细胞体积重度大小不等，红细胞直方图出现双峰，故该指标无法计算。当日血细胞形态分析均提示“红细胞体积重度大小不等，可见晚幼红细胞”。

其他检查结果：MP-Ab1:320阳性；血型：A型，Rh（+）；多次肾功、电解质、尿常规均未见异常；EB病毒核酸及抗体均为阴性；两次血液细菌培养均为阴性；两次腹部超声未见明显异常。

经过文献学习，川崎病出现贫血可能有以下原因：

（2）感染导致的溶血：感染患者体内可检测到许多由细茵和病毒分泌的溶血素，此类感染患者常表现出溶血的特点，如贫血、高热、黄疽和LDH升高等，溶血程度通常取决于感染的严重程度^[9]。

感染导致的溶血的机制较为复杂，既有病原体对红细胞的直接破坏，也有细茵毒素对红细胞的直接作用，还有受感染的红细胞的流变学特性发生改变，使红细胞在微循环中通过更缓慢，更容易遭到机械性破坏^[10]等多种机制。

该患儿感染证据明确（WBC、NEU、CRP、PCT、IL-6、ESR均升高）、胆红素升高且以直接胆红素升高为主（TBIL 93.78 umol/L，DBI 69.91umol/ L），LDH也升高（268U/L），10月26日血细胞形态分析提示“红细胞体积重度大小不等，可见晚幼红细胞”。因此，结合前文，该患儿血红蛋白快速下降可能系感染所导致的溶血的可能性较大，溶血部位主要考虑为血管外溶血。

2、注射丙种球蛋白（IVIG）后发生溶血：目前，川崎病标准治疗方案是IVIG2 g/kg联合阿司匹林30～50mg/kg口服治疗。如发生耐药，则可考虑给予第2剂IVIG2g/kg^[11]。研究显示川崎病患者在单次注射IVIG后溶血性贫血的发生率约0.06％～16％，而在第二次输注的患者中高达44％^[12]。

溶血的机制可能为IVIG制剂中所含的抗A和抗B与川崎病患儿红细胞上的A型和B型血型抗原结合，从而发生免疫性溶血[6]。IVIG中的抗A或抗B抗体，属于IgG2抗体，FCGRIIa（CD32a）是巨噬细胞上主要的IgG受体，能够识别IgG2从而导致FC-GRIIa依赖的清除而发生溶血。

同时，还有研究认为5岁以下川崎病患儿红细胞上的A型和B型血型抗原易和含有较多抗A成分的IVIG制剂反应发生溶血^[13]。另有研究显示，应用IVIG后可能通过其中含有的血凝素引起溶血，或通过IgG络合物激活补体通路而导致溶血的红细胞增多^[14]。尤其在应用第二剂IVIG后，因为累积效应使溶血性贫血的发生率增加。

该患儿住院期间先后3次输注IVIG，血红蛋白谷值为第三次输注后48h内。而无论是感染所致的溶血，还是注射IVIG后发生溶血，其RBC、WBC、胆红素、LDH等实验室指标的变化基本相似。

因此，该患儿注射IVIG后发生溶血可能性极大。但注射IVIG后发生溶血主要为血管内溶血，发生急性血管内溶血后最常见的是血红蛋白尿，而该患儿尿液分析一直未见异常，因此，尽管这一机制的可能性不能排除，但仍应首先考虑感染所致的血管外溶血。

3、川崎病患儿发生贫血以及贫血的程度还可能与一些高危因素相关：

（1）高炎症水平：川崎病的本质是炎症因子的瀑布连锁反应，川崎病患儿可能存在自身过度的炎症反应，大量促炎细胞因子招募更多的巨噬细胞，相应的FcgRIIa依赖吞噬红细胞的效应增强，可加重溶血反应^[15]。

（2）非O型血：尽管目前IVIG制剂的抗A和抗B的效价均为1：64，但对于川崎病这类炎症水平较高的患者，依然容易导致非O型患儿发生溶血性贫血。而O型患儿，由于红细胞表面不含有A抗原和B抗原，因此，输注IVIG制剂后几乎不会发生溶血反应^[16]。

（3）肥胖：这是因为IVIG剂量是根据体重计算而来，超重患儿更可能被输注更多的IVIG制剂，从而加重免疫反应^[12]。

（4）还有文献报道，川崎病患儿可能存在基因易感性^[17]，这也可能与溶血的发生相关。该患儿血型为A型，红细胞上存在A抗原，在过度的炎症反应下，发生溶血的风险较高。已经有文献报道，川崎病患儿使用IVIG前后血红蛋白差值在12～68 g/L之间^[6]。

综上，该患儿的贫血主要考虑由川崎病所致。其贫血的形态学分类为：正细胞正色素非均一性贫血，贫血的病因和机制主要考虑为感染导致的血管外溶血。但该患儿多次输注IVIG，且存在输注IVIG后发生溶血的高风险因素（A型及高炎症因子水平），因此，输注IVIG后的血管内溶血并不能完全排除。稍有遗憾的是，该患儿一直未进行网织红细胞和血清结合珠蛋白检测，这将为鉴别血管内和血管外溶血提供一定支持。

贫血作为临床上最为常见的症状，导致贫血的原因有数百种之多。贫血的程度、进展速度与导致贫血的原因、患者的代偿能力等密切相关，患者的临床表现差异极大。因此对于贫血的治疗因病而异。病因治疗是贫血治疗的关键。所有贫血都应该在查明病因的基础上进行治疗。检验人员充分了解各种因素导致贫血的机制，有助于与临床进行更为有效的沟通，及时建议临床采取更为合理的监测指标。

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