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乳腺癌新的潜在治疗靶标

日期:2021-03-31 18:51:12 来源: iNature 点击:

大多数基底样乳腺癌(BLBC)是三阴性乳腺癌(TNBC),在乳腺癌亚型中,其预后最差。现在,由于缺乏可靠和有效的分子靶标,尚无针对BLBC患者的靶向疗法。

2021年3月24日,中国医学科学院北京协和医学院胡卓伟,花芳及李珂共同通讯在Science Translational Medicine(IF=16) 在线发表题为”Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability“的研究论文,该研究进行了基于BLBC组织芯片的免疫组织化学分析,并显示了Faciogenital发育异常5(FGD5)蛋白的丰度与BLBC的不良预后相关。FGD5缺失降低了BLBC细胞的增殖,侵袭和肿瘤球形成能力。此外,在小鼠乳腺上皮细胞中对Fgd5的遗传抑制,发现降低肿瘤起始细胞的自我更新能力而减弱了BLBC的起始和进展。此外,在BBC中,FGD5的丰度与表皮生长因子受体(EGFR)的丰度呈正相关。FGD5消融通过降低2D和3D培养条件下TNBC细胞中EGFR的稳定性来降低EGFR的丰度。

从机理上讲,FGD5与EGFR结合并干扰E3连接酶ITCH诱导的EGFR泛素化和降解。受损的EGFR降解导致BLBC细胞增殖,并促进侵袭性和自我更新。为了验证FGD5-EGFR相互作用在调节EGFR稳定性中的作用,该研究筛选了与FGD5结合的穿透细胞的α螺旋肽PER3,以破坏相互作用。用肽PER3破坏BLBC患者来源的异种移植小鼠,无论是否进行化疗,均会破坏FGD5-EGFR的相互作用,从而降低了BLBC的进展。总之,该研究将FGD5鉴定为肿瘤起始细胞的正调节剂,并提出了BLBC亚型乳腺癌的潜在治疗选择。

另外,2020年12月9日,中南大学/天然药物生物活性物质和功能国家重点实验室胡卓伟团队在Nature Communications 在线发表题为“TRIB3 promotes MYC-associated lymphoma development through suppression of UBE3B-mediated MYC degradation”的研究论文,该研究发现Tribbles同源物3(TRIB3)的高表达与淋巴瘤标本中MYC表达的升高呈正相关。TRIB3缺失通过降低MYC表达来减弱MYC驱动的淋巴瘤的发生和发展。从机理上讲,TRIB3与MYC相互作用以抑制E3泛素连接酶UBE3B介导的MYC泛素化和降解,从而增强MYC转录活性,引起淋巴瘤细胞的高度增殖和自我更新。肽与阿霉素一起干扰TRIB3-MYC相互作用的用途可降低MycEμ小鼠和患者来源的异种移植物中的肿瘤负担。在人淋巴瘤中进一步证明了UBE3B,TRIB3和MYC的病理生理相关性。该研究突出了控制MYC表达的关键机制以及治疗高TRIB3-MYC表达的淋巴瘤的潜在治疗选择(点击阅读)。

2019年8月27日,中国医学科学院药物研究所胡卓伟研究团队在Immunity上发表了题为”Targeting the Tranional Factor C/EBPβ Degradation Reduces Lung Fibrosis by Restoring Activity of the Ubiquitin-Editing Enzyme A20 in Macrophages“的研究论文,该研究表明GSK-3b-A20-C/EBPb轴在AMS中的调节机制可能是治疗PF和纤维增生性肺病的潜在靶点。

2017年5月8日天然药物生物活性物质和功能国家重点实验室胡卓伟团队在Cancer Cell 在线发表题为“TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the Oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence”的研究论文,该研究发现假性激酶TRIB3(Tribbles homolog 3)通过与原癌蛋白PML-RARα相互作用,维持了该蛋白的稳定,抑制p53介导的抗癌作用,促进APL发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。


乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,根据基因表达谱可将其分为腔A型,腔B型,基底样,正常样和HER2 +(人类表皮生长因子受体2)亚型。与其他亚型乳腺癌患者相比,大多数基底样乳腺癌(BLBC)是三阴性乳腺癌(TNBC),患者预后较差,远处无转移,生存率较差。现在,由于BLBC患者经常缺乏内分泌受体和HER2扩增,因此没有针对性治疗方法。

肿瘤起始细胞(TICs),也称为乳腺癌干细胞,在乳腺癌和其他恶性肿瘤的治疗耐药性,复发和转移中起关键作用。靶向TICs可能会改善癌症治疗,并提供根除乳腺癌的新方法。在乳腺癌亚型中,BLBC倾向于具有最高的癌症干细胞比例。因此,对TICs的调节的理解可能提供有希望的抗BLBC策略。


一些重要的调节剂通过影响乳腺TIC的更新活性,在乳腺癌组织中发挥多种作用。Faciogenital不典型增生5蛋白(FGD5),FYVE的成员,RhoGEF(Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子)和pleckstrin同源性( PH)结构域(FGD)家族,负责CDC42的活化。CDC42活性对于干细胞的自我更新,正常乳腺上皮细胞(MEC)的形态发生以及通过调节上皮-间质转化和血管生成对乳腺癌细胞的增殖和迁移至关重要。FGD5扩增发生在高度增生的乳腺癌中,而FGD5的扩增与乳腺癌的不良预后相关。但是,对FGD5在乳腺癌的发生和发展中的作用进行严格的功能和机理评估是有限的,需要进一步的研究。

编码表皮生长因子受体(EGFR)的基因的扩增和突变与许多恶性肿瘤的发病和发展有关。在TNBC中,EGFR信号转导被异常激活,并且与不良的临床结果相关,并且增加的EGFR丰度富集在TNBC细胞中。尽管EGFR靶向抑制剂被批准用于治疗非小细胞肺癌,头颈部鳞状细胞癌和结肠直肠癌,但由于非激酶致癌性,这些药物对TNBC患者的临床效果不理想。

该研究进行了基于BLBC组织芯片的免疫组织化学分析,并显示了Faciogenital发育异常5(FGD5)蛋白的丰度与BLBC的不良预后相关。FGD5缺失降低了BLBC细胞的增殖,侵袭和肿瘤球形成能力。此外,在小鼠乳腺上皮细胞中对Fgd5的遗传抑制,发现降低肿瘤起始细胞的自我更新能力而减弱了BLBC的起始和进展。此外,在BBC中,FGD5的丰度与表皮生长因子受体(EGFR)的丰度呈正相关。 FGD5消融通过降低2D和3D培养条件下TNBC细胞中EGFR的稳定性来降低EGFR的丰度。

从机理上讲,FGD5与EGFR结合并干扰E3连接酶ITCH诱导的EGFR泛素化和降解。受损的EGFR降解导致BLBC细胞增殖,并促进侵袭性和自我更新。为了验证FGD5-EGFR相互作用在调节EGFR稳定性中的作用,该研究筛选了与FGD5结合的穿透细胞的α螺旋肽PER3,以破坏相互作用。用肽PER3破坏BLBC患者来源的异种移植小鼠,无论是否进行化疗,均会破坏FGD5-EGFR的相互作用,从而降低了BLBC的进展。总之,该研究将FGD5鉴定为肿瘤起始细胞的正调节剂,并提出了BLBC亚型乳腺癌的潜在治疗选择。


参考消息:
https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914


(责任编辑:tqh)

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