乳腺癌新的潜在治疗靶标

大多数基底样乳腺癌（BLBC）是三阴性乳腺癌（TNBC），在乳腺癌亚型中，其预后最差。现在，由于缺乏可靠和有效的分子靶标，尚无针对BLBC患者的靶向疗法。

2021年3月24日，中国医学科学院北京协和医学院胡卓伟，花芳及李珂共同通讯在Science Translational Medicine（IF=16） 在线发表题为”Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability“的研究论文，该研究进行了基于BLBC组织芯片的免疫组织化学分析，并显示了Faciogenital发育异常5（FGD5）蛋白的丰度与BLBC的不良预后相关。FGD5缺失降低了BLBC细胞的增殖，侵袭和肿瘤球形成能力。此外，在小鼠乳腺上皮细胞中对Fgd5的遗传抑制，发现降低肿瘤起始细胞的自我更新能力而减弱了BLBC的起始和进展。此外，在BBC中，FGD5的丰度与表皮生长因子受体（EGFR）的丰度呈正相关。FGD5消融通过降低2D和3D培养条件下TNBC细胞中EGFR的稳定性来降低EGFR的丰度。

从机理上讲，FGD5与EGFR结合并干扰E3连接酶ITCH诱导的EGFR泛素化和降解。受损的EGFR降解导致BLBC细胞增殖，并促进侵袭性和自我更新。为了验证FGD5-EGFR相互作用在调节EGFR稳定性中的作用，该研究筛选了与FGD5结合的穿透细胞的α螺旋肽PER3，以破坏相互作用。用肽PER3破坏BLBC患者来源的异种移植小鼠，无论是否进行化疗，均会破坏FGD5-EGFR的相互作用，从而降低了BLBC的进展。总之，该研究将FGD5鉴定为肿瘤起始细胞的正调节剂，并提出了BLBC亚型乳腺癌的潜在治疗选择。

另外，2020年12月9日，中南大学/天然药物生物活性物质和功能国家重点实验室胡卓伟团队在Nature Communications 在线发表题为“TRIB3 promotes MYC-associated lymphoma development through suppression of UBE3B-mediated MYC degradation”的研究论文，该研究发现Tribbles同源物3（TRIB3）的高表达与淋巴瘤标本中MYC表达的升高呈正相关。TRIB3缺失通过降低MYC表达来减弱MYC驱动的淋巴瘤的发生和发展。从机理上讲，TRIB3与MYC相互作用以抑制E3泛素连接酶UBE3B介导的MYC泛素化和降解，从而增强MYC转录活性，引起淋巴瘤细胞的高度增殖和自我更新。肽与阿霉素一起干扰TRIB3-MYC相互作用的用途可降低MycEμ小鼠和患者来源的异种移植物中的肿瘤负担。在人淋巴瘤中进一步证明了UBE3B，TRIB3和MYC的病理生理相关性。该研究突出了控制MYC表达的关键机制以及治疗高TRIB3-MYC表达的淋巴瘤的潜在治疗选择（点击阅读）。

2019年8月27日，中国医学科学院药物研究所胡卓伟研究团队在Immunity上发表了题为”Targeting the Tranional Factor C/EBPβ Degradation Reduces Lung Fibrosis by Restoring Activity of the Ubiquitin-Editing Enzyme A20 in Macrophages“的研究论文，该研究表明GSK-3b-A20-C/EBPb轴在AMS中的调节机制可能是治疗PF和纤维增生性肺病的潜在靶点。

2017年5月8日天然药物生物活性物质和功能国家重点实验室胡卓伟团队在Cancer Cell 在线发表题为“TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the Oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence”的研究论文，该研究发现假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通过与原癌蛋白PML-RARα相互作用，维持了该蛋白的稳定，抑制p53介导的抗癌作用，促进APL发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。