1篇Nature+1篇Cell子刊揭示肿瘤内细菌有助肿瘤进展和抵抗治疗

在两项新的研究中，来自美国弗雷德-哈钦森癌症中心的研究人员揭示了细菌如何侵入肿瘤，并可能帮助肿瘤的进展和扩散。他们还指出，肿瘤微生物组中的不同微生物可能影响癌症对治疗的反应。这些发现还表明口腔健康和癌症之间存在联系，因为口腔中的微生物与身体其他部位的癌症有关。

这两项新的研究聚焦于一种与结直肠癌有关联的称为具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）的口腔细菌。第一项研究于2022年11月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer”。第二项研究发表在2022年11月15日的Cell Reports期刊上，论文标题为“The cancer chemotherapeutic 5-fluorouracil is a potent Fusobacterium nucleatum inhibitor and its activity is modified by intratumoral microbiota”。

肿瘤在它的生存和生长的努力中常常得到帮助。肿瘤周围的非癌细胞可以帮助它避免免疫系统的攻击，抵制针对它们的疗法，并使它扩散到身体的其他部位。科学家们如今发现，这些给肿瘤提供帮助的邻居中有一些甚至不是人类细胞---它们是细菌。

作为这两项研究的论文共同通讯作者，弗雷德-哈钦森癌症中心癌症微生物组研究员Susan Bullman博士在提及第一项研究时说道，“我们所显示的是，在肿瘤的一些区域---微型壁龛区域（micro-niche region），有大量的细菌定植，它们在功能上与没有细菌的区域不同。这些富含细菌的区域有更大的转移潜力。”

Bullman和她的合作者、弗雷德-哈钦森癌症中心分子微生物学者Christopher D. Johnston博士，将来自肿瘤的观察与基于实验室的实验和小分子药物筛选相结合，表明具核梭杆菌可能塑造肿瘤中的环境，使它免受免疫攻击并帮助它在体内扩散。他们发现，一些癌症治疗方法可能发挥疗效，是因为它们不仅靶向肿瘤细胞，而且还靶向帮助肿瘤细胞的细菌。

这些作者还发现其他微生物---包括肠道细菌大肠杆菌---可能使具有抗微生物作用的化疗药物无效，这可能使肿瘤和具核梭杆菌都免受治疗的影响。这些发现可能帮助科学家们开发新的策略，通过靶向癌症的微生物组来治疗或靶向癌症本身。

Bullman，“这些研究工作处于癌症和微生物组研究的交叉点。有令人信服的新数据表明，几乎所有的主要癌症类型都有一种肿瘤内微生物群。”

在结直肠癌中，与细菌的关联似乎是合乎逻辑的，但是乳腺癌、胰腺癌和肺癌是其他被证明拥有微生物群落的癌症，而且已有研究显示肿瘤微生物群可能塑造癌症发展、进展和对治疗的反应。

这些作者改进了一种前沿技术，使得他们能够检测肿瘤组织切片中基因的开启和关闭位置（空间转录组学），发现一系列细菌物种生活在口腔癌和结直肠癌中，但它们并没有均匀分布。

Johnston说，“我们观察到了细菌热点，即微型壁龛区域，这为这些细菌热点如何形成并可能影响癌症生物学提出了许多问题。”

存在细菌定植的肿瘤区域具有高度的免疫抑制性，与其他肿瘤区域相比，有较少的杀癌T细胞。细菌附近有T细胞的肿瘤区域也存在免疫检查点蛋白的上调表达，这些蛋白限制了T细胞的杀癌作用。一些免疫检查点抑制剂被批准用于治疗结直肠癌，这两项新的研究可能有助于解释患者的肿瘤微生物群如何影响他们所患的癌症是否对免疫检查点抑制剂有反应。

这两项新研究的具体发现：

（1）有细菌的肿瘤区域更可能是坏死的，具有更少的分裂细胞。具有讽刺意味的是，根据其他研究，这可能与转移有关，因为细胞会脱落下来并转移到身体的远处部位。

（2）在实验室里，这些作者将结直肠癌球状体（即以三维集群形式生长的肿瘤细胞）与能减少T细胞迁移和侵袭的称为中性粒细胞的免疫细胞一起培养。中性粒细胞在没有细菌的结直肠癌球状体中传播。但是在那些有细菌的结直肠癌球状体中，中性粒细胞迁移到这种球状体的中心并被困住---这一发现可以解释为何在有细菌定植的肿瘤区域很少有T细胞。

评估肿瘤组织内细菌的空间分布。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05435-0。

（3）当有细菌存在时，结直肠癌球状体中的肿瘤细胞的移动方式不同。肿瘤上皮细胞不是作为一个群体移动，而是作为单个细胞迁移，并且携带着细菌移动。这与Bullman之前的研究发现---具核梭杆菌经常搭上结肠直肠癌转移的便车---相一致。

（4）感染了细菌的肿瘤细胞上调了与癌症进展和转移有关的基因。在口腔肿瘤样本中，这些作者观察到，细菌优先感染癌症上皮细胞和患者肿瘤内的特定免疫细胞。受到细菌感染的肿瘤细胞的DNA损伤信号增加，这是癌症的一种特征。他们说，这些发现支持细菌在塑造这些微型壁龛区域中发挥直接作用。

（5）一些抗癌药物可能是有效的，因为它们也是靶向支持肿瘤发展的细菌的抗菌剂。促癌细菌具核梭杆菌对一种叫做5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）的常见化疗药物高度敏感，但是这些作者发现大肠杆菌保护结肠癌细胞不受5-FU影响。大肠杆菌显然有办法代谢该药物，并将它与癌细胞或其他细菌的接触降至最低。Johnston说，“这些发现指出在疾病进展期间，肿瘤内微生物不是无辜的旁观者，并表明在考虑最佳癌症治疗方法时应考虑到这种肿瘤微生物群。”

与这两项新的研究相关的是，这些作者正在研究口腔健康和癌症风险之间的可能联系。Johnston说，“现在出现了一种趋势，即传统上与口腔炎症疾病有关的微生物被发现与口腔外的胃肠道癌症有关---这突出了口腔是致病性肿瘤微生物的滋生地。”

他说，除了允许病原菌扩散到身体的新区域外，口腔中的炎症，以牙周病或牙髓病的形式，可能正在选择和鼓励那些更擅长在不利条件下生长并能够躲避免疫攻击的细菌的生长。

这些作者将继续探索通过操纵肿瘤微生物组使肿瘤对免疫疗法或化疗更有反应的可能性，他们正在寻求设计微生物组调节疗法，以预防和治疗癌症并阻止它扩散。他们表明，肿瘤微生物聚集在肿瘤中难以触及的区域，他们已明确了开发这些新方法所必须克服的一些障碍。

Bullman说，“这种评估肿瘤微环境的综合方法，是一个多物种的生态系统，将推动我们对癌症生物学的理解，我相信将揭示出癌症的新治疗弱点。”

参考资料：

Jorge Luis Galeano Niño et al. Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05435-0.

Kaitlyn D. LaCourse et al. The cancer chemotherapeutic 5-fluorouracil is a potent Fusobacterium nucleatum inhibitor and its activity is modified by intratumoral microbiota, Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111625.