Nat Microbiol：识别出隐秘的HIV躲避宿主机体免疫力和药物靶向作用背后的分子机制

当病毒进入细胞并开始反转录后，未能发生整合的HIV-1前病毒就会被表观遗传化沉默，但其背后的机制，研究人员并不清楚；近日，一篇发表在国家杂志Nature Microbiology上题为“Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，一种可能发生进化并帮助抵御感染的机体免疫反应似乎是驱动HIV进入潜伏状态的分子机制，其潜伏在细胞中是为了重新爆发；相关研究结果或为研究人员提供了线索来揭示到底是什么样的过程能使得HIV特别隐蔽，但同时又在其它病毒感染过程中扮演着关键角色。

研究者Bryan R. Cullen博士说道，HIV感染被证明是无法治愈的，因为有少量潜伏的HIV感染的T细胞并不会被抗病毒药物和机体免疫反应所触及；这些细胞的寿命很长，且能自发地从潜伏状态出现，甚至在感染数年后才会开始产生HIV，因此患者必须终身服用抗逆转录病毒的药物。本文研究为研究者提供了重要的见解，并指出了名为SMC5/6的特殊蛋白复合体或许参与到了宿主细胞的染色体功能维持和修复过程中。

HIV进入机体后会感染免疫系统的CD4+ T细胞，随后会制造一个基因组长度的DNA分子，并整合到宿主细胞的染色体中，并在那里复制，且产生病毒RNAs和蛋白质。如果这种所谓的DNA前病毒被阻止整合到宿主细胞的DNA中（比如被一种阻断该过程的药物所阻止），那么其就无法制造出任何病毒RNAs和蛋白质，并会变得具有惰性，相反，能够进行整合的DNA前病毒通常能够驱动有成效的HIV感染。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36376394/

研究者Cullen等人发现，在一小部分受感染的细胞中，SMC5/6蛋白复合体能够开启一种特殊过程，在DNA整合到宿主细胞染色体之前就沉默DNA前病毒，这些前病毒甚至在整合之后依然会保持惰性，并会导致潜伏感染，从而在促使其爆发为主动感染之前就一直处于较低态势。研究者指出，本文研究结果表明，潜伏的结果并不是来自于感染HIV的任何内在特性，而是来自于细胞先天性免疫反应的一个不幸的副作用，这种反应或许就是为了沉默外来入侵的外源DNA而进化来的。

研究者表示，一种能关闭SMC5/6沉默作用的分子或许就能作为一种潜在的治疗性策略展现出一定希望的结果，因为其已知了潜伏HIV感染的建立；而重新激活的前病毒容易受到自然免疫系统反应和抗逆转录病毒药物的影响。Cullen说道，尽管抗逆转录病毒疗法能将AIDS患者机体的病毒载量降低到检测限一下，但这些药物仍然无法根除HIV-1，尽管科学家们付出了大量努力来尝试开发能激活潜伏HIV-1的疗法，并帮助抗逆转录病毒疗法清除体内感染的病毒，但这种努力迄今为止并不能帮助开发出有效且无毒性的药物，本文研究或许就朝这一方向迈出了重要的一步。

很显然，理解导致HIV-1潜伏的机制或许能帮助阐明潜伏状态的HIV-1前病毒如何被重新激活以及如何被破坏，综上，本文研究结果表明，SMC5/6复合体或许能在整合前通过表观遗传学沉默具有整合能力的HIV-1前病毒，从而在介导HIV-1潜伏期的建立中发挥着直接的作用。

原始出处：

Ishak D Irwan,Hal P Bogerd,Bryan R Cullen. Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency, Nature Microbiology (2022). DOI:10.1038/s41564-022-01264-z