为了探索具有明确免疫检查点治疗反应性的患者其肿瘤微环境中癌细胞的免疫耐受机制,作者分析了接受免疫检查点治疗的黑色素瘤患者的转录组数据,并且探索肿瘤细胞中特定的未知基因转录情况。据报道,STC1是一种激素样蛋白,并且参与介导了多种生物学功能。然而,尚不清楚其受体和相互作用元件,作用机理以及STC1对肿瘤免疫的潜在影响。临床前模型以及遗传学实验结果表明,肿瘤细胞中 STC1能够影响其对免疫疗法的反应。
另一方面,抗原呈递细胞(APC)可引发和激活肿瘤相关抗原(TAA)特异性T细胞应答,这对于免疫检查点治疗成功至关重要。抗原的呈递过程取决于包括巨噬细胞和树突状细胞(DC)在内的APC是否可以通过吞噬作用有效地从死亡的肿瘤细胞中捕获抗原,向T细胞提供足够的抗原并激活T细胞。作者发现,肿瘤细胞中STC1与CRT相互作用,将CRT困在线粒体区域,并降低了细胞膜CRT的水平。由于CRT是发出“eat me”信号的关键,因此,该过程导致由细胞膜CRT介导的APC吞噬作用减少,从而导致APC抗原呈递受损和T细胞活化程度下降。因此,靶向肿瘤细胞表面的STC1蛋白有助于降低肿瘤免疫逃避和免疫治疗抗性。基于上述结果,作者认为STC1蛋白充当肿瘤细胞吞噬信号的阻断剂,靶向STC1及其与CRT的相互作用是克服癌症检查点治疗耐药性的新颖的抗癌免疫治疗方法。
原始出处:Heng Lin, Ilona Kryczek, Shasha Li et al., Stanniocalcin 1 is a phagocytosis checkpoint driving tumor immune resistance. Cancer Cell (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.023