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一例侵袭性NK细胞白血病

日期:2023-10-31 22:20:27 来源:中华检验医学网 点击:



作者 | 秦尤文 张炳尧

单位 | 高博医学(血液病)上海研究中心/闸新中西医结合医院检验科



前   言


2016年WHO更新的造血及淋巴组织肿瘤分类中,将侵袭性NK细胞白血病(ANKL)正式纳入成熟T/NK细胞肿瘤的范畴。ANKL是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤,在亚洲和拉丁美洲相对多见,好发于中青年,中位发病年龄40岁左右,发病峰值在30~50岁,男女比例接近2:1。


对其病因了解甚少,但与EBV的高度相关表明该病毒可能在其发病机制中扮演了重要角色,在年轻患者中,白血病可能是从慢性活动性EBV感染演变而来。ANKL常以高热、乏力、盗汗、食欲缺乏、体重减轻为首发表现,是系统性的肿瘤性NK细胞增殖,伴或不伴噬血细胞。最常见累及的部位依次为骨髓、外周血、脾及淋巴结等,可合并凝血功能障碍、噬血细胞综合症或多器官功能衰竭。ANKL具有侵袭性、暴发性临床病程,发病快、恶性程度高、死亡率高,确诊后中位生存期仅2个月。


案例经过


患者,男性,28岁,主因确诊“侵袭性NK细胞白血病4月,移植术后2月余后复发”于2023年6月12日入我院。


外院诊疗史:无明显诱因下反复出现发热,Tmax 39.3℃,伴畏寒寒战,伴头晕,无咳嗽咳痰,核酸阳性,予抗病毒、退热等处理后效果不佳,2023年2月16日就诊于外院,MICM结果如下:


  1. 骨髓涂片可见异常淋巴样细胞占35%,并可见吞噬型网状细胞吞噬细胞现象,淋巴瘤不能排除。

  2. 流式:异常NK细胞群约占非红系细胞33.97%。

  3. 染色体:46,XY[8]。

  4. 分子遗传学:BCOR c.4834del(p.L1612sfs*28)38.59%、DDX3X c.1328T>C(p.L443P)37.88%,KIT c.1952T>A(p.M651K)1.14%,TET2 c.5602C>T(p.H1868Y)23.82%。

  5. 骨髓活检:EBV相关淋巴组织增殖性疾病,NK/T细胞淋巴瘤/白血病累犯骨髓首先考虑。


异基因造血干细胞移植术:于2023年4月9日回输供者(父亲)干细胞,回输过程顺利,+16d血小板植入、+20d粒系植入。


入我院后查血常规:WBC 4.45×109/L,Hb 71g/L,PLT 3×109/L,CRP 31.59mg/L(≤10 mg/L),肝功、凝血功能异常(见下图)。血清EBV定量9.85×10copies/mL,新冠阳性。


全骨髓、T细胞和NK细胞供者嵌合度分别为:35.85%、67.47%和0.64%。NK细胞活性15.61%(参考范围≥15.11%),sCD25 8151.56pg/mL(25.65-313.37pg/mL)。影像学示脾大、双肺弥漫感染。入院初步诊断:1.ANKL;2.异基因造血干细胞移植术后;3.噬血细胞综合征;4.感染性发热;5.肝功能不全。



复查MICM,骨髓细胞形态示:粒红巨三系减低,淋巴细胞比例异常增高,占83.5%,其中异常淋巴细胞占73.5%,此类细胞胞体较成熟淋巴细胞略偏大至明显偏大,大小明显不等,呈圆形、类圆形或可见伪足样突起,胞浆量偏少至丰富染灰蓝色或蓝色,部分细胞胞浆内可见空泡或少量紫红色的颗粒,胞核多呈类圆形或圆形,核染色质相对疏松,隐约可见1-3个核仁残迹,可见吞噬白细胞、红细胞及浆质体。吞噬细胞占1.0%,可见吞噬白细胞、红细胞及血小板。异常淋巴细胞特殊化学染色POX:/DCE/PAS/ANAE/ANAE+NaF均阴性,瑞姬氏染色图如下:



流式示44.62%异常表型NK细胞,表达CD56、CD2、CD94、CD159a、CD95、CD45RA,部分表达CD16、CD38、HLA-DR、CD30、CyCD3和CD40,不表达CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD161、CD314、CD57、CD45RO、TCRαβ、TCRγδ、CD11b、CD34和CD117,KIR系列CD158a/h、CD158b、CD158e/k均未见表达;Ki67表达率为44.70%。



遗传学:分析20个中期分裂相46,XY[20]。


分子:55种融合基因筛查阴性,急性淋巴细胞白血病32基因突变筛查检测到TP53错义点突变,突变比例40.91%。




患者原发病持续进展伴高热、三系减少、肝功能衰竭、凝血功能异常,疾病进展迅速,一般状态差,虽然先后采用化疗药物控制原发病、地塞米松控制噬血、降体温、保肝、输注血小板、纤维蛋白、红细胞纠正凝血功能和血象以及抗炎等各种对症处理,仍于入院后4天迅速进展至深昏迷状态,为减轻患者痛苦,家属放弃治疗。


案例分析


本病例ANKL诊断依据:


①外周血和骨髓中出现较成熟淋巴细胞,胞体略偏大至明显偏大,可见伪足样突起,胞浆量偏少至丰富染灰蓝色或蓝色,部分细胞胞浆内可见空泡或少量紫红色的颗粒,核染色质相对疏松,隐约可见1-3个核仁残迹;骨髓活检考虑EBV相关淋巴组织增殖性疾病,NK/T细胞淋巴瘤/白血病累犯骨髓。


②免疫表型:表达CD56、CD2、CD94、CD159a、CD95、CD45RA,不表达CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD161、CD314、CD57、CD45RO、TCRαβ、TCRγδ、CD11b、CD34、CD117和KIR系列;


③呈侵袭性及爆发性的临床过程;


④排除其他大颗粒性淋巴细胞增殖性疾病。


患者在初诊后2个月内就进行了半相合移植,但移植后2个月原发病复发且持续进展,临床表现为高热、脾肿大、血细胞减少、肝功能衰竭、凝血功能异常、肺部重症感染、疾病进展迅速,并发噬血细胞综合征,引起多脏器功能衰竭和弥散性血管内凝血。


噬血细胞综合征诊断满足8条标准中的6条:①发热,体温>38.5℃,抗感染治疗无效;②脾大;③血细胞减少Hb 71g/L,PLT 3×109/L;④高甘油三酯(4.12mmol/L),低纤维蛋白原(1.65g/L);⑤骨髓中存在噬血现象;⑥可溶性CD25 8151.56pg/mL。


心得体会


ANKL的临床研究较少,大部分为病例报道,诊断尚无统一标准。不同个体间骨髓或外周血中异常NK细胞数目差异大,有时不到1%,细胞数目较少时检出并判断细胞的克隆性是早期诊断ANKL的难点。ANKL的诊断主要依赖于临床表现、细胞形态学、免疫组织化学、流式细胞术以及细胞遗传学等实验室检查结果。


不同于常见类型的白血病,ANKL的白血病细胞在骨髓中散在或成簇分布,外周血和骨髓中均可出现大颗粒淋巴细胞,胞体及胞核不规则,着色较深,核仁清楚或不见,胞浆丰富,嗜碱性,内含细小或粗大的紫红色颗粒,有多个伪足伸出,呈手镜形或不规则拖尾形。


其细胞形态常不典型或具有较大异质性,与非肿瘤增殖的淋巴细胞鉴别困难,单纯细胞形态学难以判断NK细胞克隆性。病理免疫组织化学通常被认为是诊断“金标准”,但NK细胞恶性肿瘤常呈侵袭性,可能无法耐受活检手术或组织取材不满意而使得诊断证据不足,且检测所需时间较长,时效性较低,易延误病情。流式细胞术敏感性高,速度快,在检测异常NK细胞的特征性免疫表型中有其独特优势,可弥补其他检测方法的不足。


ANKL的典型免疫表型为sCD3-、CyCD3+、CD2+、CD5-、CD7+/-、CD56+、CD16+/-、HLA-DR+、CD57-、细胞毒分子(TIA1、颗粒酶、穿孔素)阳性,也可有CD8表达,部分病例表达CD11b,可见CD2或CD45表达缺失,CD34阴性且一般不表达髓系标志。文献报道ANKL的异常NK细胞表达CD56bright CD16dim,Ki-67明显增强,同时杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、CD57、CD161、CD7、CD8和穿孔素表达减低。


ANKL在疾病早期可伴有明显的噬血细胞综合症、凝血功能障碍以及多脏腑功能衰竭等,临床表现较为危重,目前仍缺乏标准治疗方案,CHOP或 CHOP样传统化疗方案对少数患者有效,但短期内易复发。近年来包含左旋门冬酰胺酶的化疗方案改善了ANKL的治疗效果,少数患者可能通过异基因造血干细胞移植获得长期存活,但中位生存期仍不超过12个月。


结   语


当患者出现高热、盗汗、体重下降、肝脾肿大、黄疸、血细胞减少、肝功能受损和EBV病毒复制,疾病进展迅速,短期内出现多脏器功能衰竭,有噬血细胞综合征,骨髓细胞学发现异常淋巴细胞时应考虑ANKL。


流式细胞术免疫表型分析在ANKL的早期检测中有重要价值,具有较高的特异性。因此,建议在未检测到阳性结果且临床上怀疑患者有ANKL等肿瘤时,从血液、骨髓或其他组织部位获取多个标本,并进行连续的流式免疫表型分析,早诊断早治疗,积极控制并发症,改善预后。





【参考文献】

[1]王红梅,张慧慧,李兴武.外周血或骨髓肿瘤性NK细胞形态特征观察及其与反应性淋巴细胞的鉴别.临床检验杂志2021,39(7):550-553.

[2]周剑峰.侵袭性自然杀伤细胞白血病研究进展.第七届全国难治性白血病学术研讨会、第二届全国难治性淋巴瘤学术研讨会暨第三届全国多发性骨髓瘤学术研讨会继续教育集.137-140.

[3]刘梅,张瑞,毛亚菲,等.侵袭性NK 细胞白血病的实验室特征及诊疗进展.河北医药.2022,44(6):933-937. 

[4]董倩,蔺盛勋.流式细胞术在侵袭性NK细胞白血病诊断中的价值:1例报道并文献复习.临床检验杂志(电子版) .2020,9(3):523.



END




(责任编辑:labwebx)

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