溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤无反应一例

陈莎丽 黄玮 | 长治医学院附属和平医院检验科

李燕 | 长治医学院附属和平医院内分泌科

高泌乳素血症（hyperprolactinemia,HPRL）又称高催乳素血症，是一类由各种原因引起的外周血泌乳素水平持续增高状态。是临床上常见的、可累及生殖、内分泌和神经系统的一类疾患的统称。

垂体泌乳素瘤（PRL瘤），是垂体功能性腺瘤中最常见的肿瘤，也是临床上病理性高泌乳素血症最常见的病因之一。

患者老年女性，61岁，于1年前无明显诱因岀现视野缺损,偏盲，伴口唇増厚、体重增加,无明显手足増大、鼻翼增厚,无明显脸变圆、无泌乳、性欲减退、闭经、不孕等病史，就诊于外院，行MRI示:垂体瘤；性激素测定示:PRL>10000mIU/L。诊断为垂体泌乳素腺瘤。给予口服甲磺酸溴隐亭片1.25mg/次，1日1次,自觉症状较前减轻后,自行停药。

半月前无明显诱因出现头痛、伴恶心、呕吐、乏力，就诊于我院，复查MRI示:垂体瘤（knosp3级）,PRL>10000mIU/L。查电解质示：钠125.6mmol/L，氯84mmol/L。门诊以“低钠血症，垂体瘤”收入院。患者无明显口干、多饮、多尿，入院后给予完善ACTH-皮质醇节律、甲状腺功能、性激素、GH、IGF-1测定评估患者腺垂体功能。

辅助检查回报:WBC 8.8×10⁹/L,RBC 3.84×10¹²/L,Hb 118.0g,PLT 277.0×10⁹/L;血清甘油三脂1.74mmol/L,血清高密度脂蛋白胆固醇0.77mmol/L,尿素1.74mmol/L;皮质醇节律：1.03ug/dl(8am),2.45ug/dl(4pm),1. 27ug/dl(0am); ACTH：甲功：TSH0. 01uIU/ml，余正常；性激素：泌乳素﹥10000mIU/L,LH:＜0.1IU/L,FSH:3.79IU/L；血渗透压：257mosm/kg，尿渗透压：558mosm/kg。

结合患者垂体瘤病史及辅助检查结果，临床考虑诊断为：垂体泌乳素大腺瘤，腺垂体功能减退症。调整溴隐停用量为2.5mg，每日3次，糖皮质激素替代治疗，症状好转后出院。院外继续口服溴隐亭2.5mg，每日3次进行治疗。

1月后门诊复查PRL仍>10000mIU/L，临床要求检验科复查PRL,排除巨泌乳素血症。

垂体泌乳素腺瘤是由垂体泌乳素细胞增生（PRL）引起泌乳素过量分泌导致的下丘脑-垂体疾病，也是高泌乳素血症最常见的病因之一。瘤体直径在1cm以内，且局限于鞍内者称微腺瘤；直径＞1cm突破鞍隔者称大腺瘤。

泌乳素瘤引起的高PRL血症的临床症状因性别、年龄、高PRL血症持续时间及肿瘤大小的差异而有所不同。典型的临床表现有闭经、溢乳、不孕（育）、高泌乳素血症及垂体占位性病变。泌乳素腺瘤的诊断主要靠血清PRL水平和头颅CT/MRI检查；泌乳素腺瘤的治疗取决于两个因素：肿瘤大小和高PRL血症是否引起症状。

该病例患者老年女性，根据垂体MRI影像学报告及其血清泌乳素水平，垂体泌乳素大腺瘤诊断明确。患者皮质醇节律、性激素检测结果提示患者已继发腺垂体功能减退，给予溴隐亭2.5mg，每日三次，及糖皮质激素替代治疗，患者症状好转后出院，1个月后复查血清PRL水平，未见明显改善。

垂体泌乳素腺瘤目前的治疗方法主要有：手术治疗，药物治疗和普通放疗。药物治疗（多巴胺激动剂）为首选，国内主要是溴隐亭治疗，常用剂量为2.5mg～20mg/d口服，文献报道无论是大腺瘤还是微腺瘤，溴隐亭的治疗效果均能令人满意，但前者常比后者需更大的药物有效剂量。

70％～80％的泌乳素腺瘤患者服用溴隐亭后，血清PRL水平可降至正常范围，45％的女性患者肿瘤消失。即使大腺瘤合并脑神经压迫症状时也可先试用多巴胺激动剂治疗，在1-2周内即可出现视野缺损的改善。

该病例给予溴隐亭2.5mg，每日三次治疗1月后，复查血清PRL，未见明显改善,。临床结合患者的实际情况分析如下：垂体大腺瘤的治疗常需比微腺瘤更大的药物有效剂量，因患者瘤体体积较大，患者目前的溴隐亭用量为7.5mg/d,初步考虑为溴隐亭用量不足而导致治疗效果不明显，患者目前无头痛、恶心、呕吐、心率异常等药物不良反应，结合临床2.5mg～20mg/d的溴隐亭常用剂量，可考虑继续增大患者的溴隐亭治疗剂量。

另外有研究表明约10%的患者对溴隐亭治疗不敏感，目前不排除患者存在药物抵抗可能，对于药物治疗抵抗的患者，可考虑经蝶窦手术治疗；结合但考虑患者无泌溢乳乳、闭经、性欲减退，不孕等高泌乳素血症典型病史，为避免不恰当的治疗，临床向检验科申请排除患者是否存在巨泌乳素血症可能。之后再考虑是否继续增加溴隐亭用量及联合手术治疗。

经检验科进一步验证，排除患者存在巨泌乳血症可能，接检验科回报后，临床给予逐渐增大溴隐亭用量至15mg/d，定期监测PRL,观察治疗效果，并建议患者做好手术治疗的心理准备。

规范化采集血标本和稳定准确的实验室测定对判断高泌乳素血症至关重要。

泌乳素(PRL)是一种由腺垂体后侧的泌乳细胞分泌的一种多肽类激素，是一种由神经调节的性激素。生理情况下，泌乳素的分泌生理情况下可呈现昼夜节律变化和、月经周期性变化，且在妊娠期、产后泌乳过程及应激状态下也会发生呈现相应变化。

其中，人体应激时可使泌乳素水平升高2-3倍，但持续时间通常少于1小时。鉴于就昼夜变化而言，垂体泌乳素呈脉冲式分泌有脉冲波动，且其昼夜节律表现为入睡后60-90分钟水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后1小时内迅速下降，上午9-11时进入低谷，因此临床上在建议最好在上午10：00～11：00安静状态下采血为宜。

因泌乳素的分泌影响因素较多，通常认为血清泌乳素测定值远高于正常参考值时，一次测定既可确诊；但，因泌乳素的分泌影响因素较多，当测定值在正常参考值上限3倍以下时，至少须经2次测定，才可确定有无高泌乳素血症。

另需注意一些临床表现与血清泌乳素水平变化不一致的情况，在某些患者血清泌乳素水平升高，而没有临床相关症状，或症状不能解释其升高情况时，需考虑存在巨泌乳素血症。

有研究显示：在报告为高泌乳素血症的病人中约10%是巨泌乳素血症。而某些患者存在典型HPRL和垂体瘤表现，而实验室测定值却很低或正常，可能因催乳素水平很高而造成钩状效应（HOOK现象），这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测定患者的血清泌乳素水平。

有研究显示：在报告为高泌乳素血症的病人中约10%是巨泌乳素血症，目前临床上检测泌乳素的方法主要为化学发光法，但此法目前的检测方法的不能区分巨泌乳素分子（MP)与泌乳素单体，,因而影响样本检测,干扰临床高泌乳素血症的诊断。我院检验科检测PRL的平台为罗氏cabasE600，接到临床医师的反馈后，进行了以下实验：

1.连续倍比稀释试验

如果检测过程存在干扰的情况下，稀释试验结果通常不呈线性。用罗氏平台配套的稀释液将血样分别稀释23倍、4倍、6倍，8倍，结果发现连续倍比稀释后，线性良好。

2.PEG沉淀试验

巨泌乳素为大分子蛋白，用20%的PEG6000沉淀患者原血清后检测上清PRL，计算PRL回收率>60%。

根据以上实验结果，排除巨泌乳素血症可能，并将稀释后获得的确切检测值回报临床，以备更好的监测临床治疗效果。

巨泌乳素是泌乳素与其IgG型抗体(抗PR L 的自身抗体) 形成的免疫复合物,因其分子量大，不能通过毛细血管壁,无法与靶细胞受体结合,故在体内没有生物学效应,通常无临床症状表现，但它有很长的半衰期,易于在循环中累积,造成PRL增多的假象，导致误诊误治。

溴隐亭治疗对其下降的影响不大。有研究表明在血清泌乳素增高的人群中，巨泌乳素引起的假性泌乳素增高可占20%左右，在假性泌乳素增高人群中，有部分为巨泌乳素血症混合高单体泌乳素血症，而溢乳、闭经、不孕不育等症状的发生在假性泌乳素增高人群中的发生率要远远低于真性高泌乳素血症人群。

血清泌乳素检测常用于月经不调、闭经、不孕症、溢乳等临床的诊断，这些症状也常见于其他疾病，因此血清泌乳素的检测就具有鉴别诊断的价值。但血清里可能存在高分子量的巨泌乳素，可使血清PRL假性增高，目前实验室检测PRL所用的全自动化学发光法无法区分巨泌乳素分子与单体泌乳素分子，而造成临床误诊。

通过该案例的总结学习，提示我们进行血清泌乳素测定时，要结合激素的分泌特征及影响因素合理安排抽血时间，以减少相关因素对结果的影响。当碰到泌乳素浓度升高时，实验室需要对患者的采血前准备、临床表现等多方面进行询问，尤其是无典型临床症状的高泌乳血症患者，最好可以常规排除巨泌乳素血症。当实验室没有对此进行常规鉴别时，就需要临床医师申请要求排除巨泌乳素血症，以避免不必要的诊疗。

本案例得益于临床医生的及时沟通与提醒，使我们及时发现了我们工作中的漏洞与不足，我们临床实验室未常规进行巨泌乳素的筛查，对相关的概念及筛查方法也知之甚少，在临床医生的提醒下，我们及时完善了可排除巨泌乳素血症的PEG沉淀实验，为临床的进一步诊疗提供了可靠的依据，同时也为我们以后的PRL的检测工作积累了宝贵的经验。

（长治医学院附属和平医院检验科主任纪爱芳）

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